185313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3béta, 7béta, 15alfa-trihidroxi-5-androsztén-17-on és 3,15-dipivalátjának előállítására
1 2 185 313 Ugyanígy készíthetünk 10 vagy 50 mg hatóanyag tartalmú zselatin kapszulákat. 2. táblázat (X) vegyükt összehasonlító farmakológiai vizsgálatok A következő vizsgálatokban a következő két piperidin-származék farmakológiai aktivitását, mellékhatásait és toxicitását vizsgáljuk: jq 2- {2-f 2-(4-/difenil-metilén/-1 -piperidinil)-etoxi]-etoxi}ecetsav-hidroklorid [(A) vegyület, a 3.1, példa szerint állítjuk elő]. 2-{2-[2-(4-/difeni!-metilén/-l-piperidinil)-etoxi]-etoxi}* etanól-hidroklorid [(X) vegyület, 1 242 169 számú nagy- 15 britanniai szabadalmi leírás]. A) A pilokarpin által indukált légcsőgörcs vizsgálata kutyákon 20 Az állatokon végzett vizsgálat nagymértékben korrelál az embereken végzett klinikai vizsgálatokban kapott bronchospazniolitikus aktivitással. A vizsgálatban hosszú ideig ható légcsőgörcsöt hozunk 25 létre pilokarpin-hidrokloriddal kutyákon. Elaltatott és kurarizált korcs kutyákat mesterségesen lélegeztetünk. Regisztráljuk a transzpulmonáris nyomást, a levegő áramlását és a tüdő ellenállását J. Lulling et al. módszerével [„ventilatory mechanics in the dog: its 20 application to quantitative study of bronchomotor active drugs”, Med. Pharmacol. Exp., 16, 481—495 (1967)]. A vizsgálat során ellenőrizzük a szisztematikus és a pulmonáris nyomást és a szívverést. Hosszú ideig ható légcsőgörcsöt váltunk ki polikarpin- 35 hidroklorid folyamatos intravénás perfúziójával. A levegő ellenállását 15 perc kontroll ideig hagyjuk stabilizálódni. Ezt követően a vizsgálandó vegyületet adagoljuk be intravénásán. A vizsgálandó vegyületek beadagolása után egy órán 40 keresztül ellenőrizzük a már megadott paramétereket. A vizsgálandó vegyületeket azonos körülmények között vizsgáljuk. A következő 1. és 2. táblázatban a maximális légellenállás-csökkenést és a maximális szívverés változást 45 a 15 perces kontroli-időszak alatt kapott értékek %-ában fejezzük ki. A megadott eredményeket legalább négy állaton mérjük, az eredmények az intravénásán adagolt vegyületeknek a bronchospasmolitikus hatását és a szívverésre kifejtett hatását mutatják az ott megélőit adago- 5° lásnál. 1. táblázat (A) vegyület 55 Adagolás (mg/kg) Légellenálláscsökkenés (%) Szívverésváltozás (? 0,1 20-5 0,32 57 + 4 1,0 59 +23 3,2 95 + 18 Adagolás Légellenállás-Szívverés(mg/kg) csökkenés (%) változás (%) 0,1 22 + 12 0,32 45 + 31 1,0 87 + 46 Látható a táblázatok adataiból, hogy az (A) vegyület ED50 -értéke mintegy 0,32 mg/kg, az (X) vegyület ED50- é'téke mintegy 0,50 mg/kg. Ez azt jelenti, hogy a két vegyület bronchospazniolitikus aktivitása közel azonos [bár az (A) vegyület aktivitása 0,32 mg/kg adagolásnál jobb]. Ezzel szemben az (X) vegyület legalább 31%-kal növeli a szívverést a légellenállás ED50-értékénél, míg az (A) vegyület a légellenállás EDS0-értékénél egyáltalán nem idéz elő változást a szívverésben (a + 4%-os változás jelentéktelen). Az (X) vegyületnek a szívre kifejtett mellékhatása (tachicardia) a vizsgálatok alapján lényegesen nagyobb, mint az (A) vegyületé. Megállapítható tehát, hogy az (A) vegyület a szívre kifejtett mellékhatását figyelembe véve, nem várt jó terápiás index-szel rendelkezik. Az (X) vegyület esetén az 50%-os bronchospazmolitikus adag azonos vagy nagyobb, mint a tachicardiá! kiváltó adag, azaz 0,32 mg/kg. Ezzsel szemben az (A) vegyületnél ,a bronchospazmolitikus adag legalább 1/3-a a tachicardiát kiváltó adagnak, azaz az 1,0 mg/kg értéknek. Látható tehát, hegy az (X) vegyületnek a bre nchospazmolitikus aktivitástól függetlenül mellékhatása van. B) Általános hatás egerekben flrwin jéle vizsgálatj A vizsgálatot a 4. pontban leírtak szerint végezzük. A 3. táblázatban megadjuk a két vizsgált vegyületre az az adagolási mennyiséget, amelynél a nyugtató hatás először jelentkezik. 3. táblázat Vizsgált vegyület „Nyugtató” adag (mg/kg) (A) 130 (X) 19.5 A táblázat adataiból látható, hogy a találmány szermi (A) vegyület nyugtató határa az 1 242 169 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerinti (X) vegyülethe; viszonyítva kicsi. 4 vegyületeknek a vizsgálatban meghatározott toxicitását (az az adag, amelynél három egér közül kettő elpusztul) a 4. táblázatban adjuk meg. 4. táblázat Vizsgált vegyület Toxicitás (mg/kg i.p.) (A) 432 (X) 83,6 9
