185313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3béta, 7béta, 15alfa-trihidroxi-5-androsztén-17-on és 3,15-dipivalátjának előállítására
1 185 313 2 a „multidimensional approach”, Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, 1959. augusztus 7., Colby Junior College, New London). Három hím egérből (18-22 g súlyúak) álló csoportoknak a találmány szerinti vegyületeket növekvő mennyiségben adagoljuk és vizsgáljuk az egerek viselkedését a megadott körülmények között. Az összehasonlító vegyületek a következők: hidroxiazin = l-(p-klór-a-fenil-benzil)-4-(2-hidroxietoxietil)-piperazin, oxazepám = 7-klór-l,3-dihidro-3-hidroxi-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. A következő táblázat azokat az adagolási mennyiségeket tartalmazza, amelyeknél először jelentkezik nyugtató hatás. Táblázat Vizsgált vegyület Nyugtató” adag (mg/kg) A 130 B 105 F egyáltalán nincs nyugtató hatás I 76 J Al K 126 L 110 M 125 hidroxiazin 27 oxazepam 2,6 A táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek nyugtató hatása kicsi az. összehasonlító vegyületekhez képest (az utóbbiak adagolási mennyisége láthatóan alacsonyabb). Ebben a vizsgálatban a találmány szerinti vegyületek toxicitása rendkívül alacsony. A toxicitást (azt a mennyiséget, amelynél 3 állat közül 2 elpusztul) egerekben intraperitoneális adagolással határozzuk meg. Az eredményeket a következő táblázat tartalmazza. Táblázat Vizsgált vegyület Toxicitás (mg/kg) A 432 B 233 C 258 D 126 E 128 F 421 G 368 H 416 I 844 J 140 K 422 L 369 M 418 5. Toxicitás A találmány szerinti vegyületek toxicitása rendkívül alacsony. Az LDS0 toxicitási értéket (mg/kg) patkányok- 8 bar és egerekben orálisan adagolva határozzuk meg. Az A vegyület toxicitása például patkányokban 1903 mg/kg, egerekben 959 mg/kg. 5 6. Adagolás \ találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket orálisan, parenterálisan vagy rektá- 10 lisan alkalmazzuk. Adagolhatok az orron keresztül (aeroszolok) vagy kenőcsök vagy krémek formájában is. Az orálisan alkalmazott gyógyászati készítmények lehetnek szilárd vagy folyékony halmazállapotúak, mint például bevonattal ellátott vagy anélküli tabletták, pilulák, 15 drazsék, zselatin kapszulák, oldatok vagy szirupok. Parenterális adagolás céljára ismert módon, példáid vizes vagy olajos oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat alkalmazunk. Rektális adagolás céljából a találmány szerinti vegyületeket általában kúpok formájában alkal- 20 mázzuk. \ gyógyászati készítményeket, mint az injekciós oldatokat, injekciós szuszpenziókat, tablettákat, cseppeket, kúpokat ismert módon készítjük el. A találmány sze inti vegyületeket nem-toxikus, gyógyászatilag el- 25 fogadható szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal, valamint diszpergáló szerekkel, dezintegráló szerekkel, stabilizáló szerekkel keverjük össze. Szükséges esetben konzerváló, édesítő, színező anyagokat is alkalmazunk. A gyógyászati kompozíciókban a hatóanyag mennyisége 30 széles határok között változhat a beteg állapotától, az adagolás módjától és különösen az adagolás gyakoriságától függően. \z adagolási egységek hatóanyag tartalma széles hat írok között változhat, még pedig 0,5-500 mg ható- 35 anyagot tartalmazhatnak. A kívánt hatást például intravénásán 30 mg, orálisan l vagy 2 100 mg-os zselatin kapszula alkalmazásával érhetjük el. A következő példákban a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket mutat- 40 juk be. A példa 45 50 intravénásán alkalmazott ampullás készítmény A vegyül et nátrium-klorid nátrium-acetát nátrium-hidroxid desztillált víz 50 mg 90 mg 20 mg 5,5 pH-értékek beállításához, szükséges mennyiségben 10 ml Ugyanígy készíthetünk 10 m!!-es 4, 20, 30 vagy 200 mg hatóanyag tartalmú ampullás készítményeket is. 55 B példa Orálisan alkalmazott zselatin kapszulák 60 A v egyület 100 mg laktóz 344 mg cellulóz (Avicel) 50 mg szilicium-dioxid (Aerosil) 1 mg magnézium-sztearát 5 mg
