185313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3béta, 7béta, 15alfa-trihidroxi-5-androsztén-17-on és 3,15-dipivalátjának előállítására
1 185 313 2 zése után a reakcióelegyet 4 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten tartjuk, majd ismét lehűtjük szobahőmérsékletre. A kapott reakcióelegyet szűrjük, a csapadékot kevés toluollal mossuk. A szűrletből bepárlás után 345,6 g anyag marad vissza, amely az etil-2-[2-[2-[4-(difenil-metilén)-l-piperidinil]-etoxi]-etoxi]-acetát. Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk a 3.1. példában. 1.2. Etïl-2-[2-[2-[4-(difenil-metïlén)-l-piperidinïl]etoxi\etoxi}-acetát előállítása (E. 1. eljárás) 24,93 g 4-(difenil-metilén)-piperidin, 32 g etil-[2-(2- klór-etoxi)-etoxi]-acetát és 18 g vízmentes nátriumkarbonát keverékét 80 ml xilolban 20 órán keresztül 90-110 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott csapadékot leszűrjük. A szűrletet híg vizes sósav-oldattal extraháljuk és a vizes fázist tömény vizes nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a 3.2. példában. Az ebben a szintézisben alkalmazott etil-[2-(2-klóretoxi)-etoxi]-acetátot a következőképpen állítjuk elő: 100 g [2-(2-klór-etoxi)-etoxi]acetonitril 500 ml etanolban készített hideg oldatát hidrogén-klorid gázzal telítjük. A reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd desztilláljuk. Kitermelés: 81,2%, a termék forráspontja 146—148 °C/20 mbar. 1.3. Etil-2-{2-{4-(difenil-metilén)-l-piperidmil\etoxi \acetát előállítása Az észtert az 1.2. példában megadottakkal azonos módon állítjuk elő. A kiindulási anyagok etil-(2-klóretoxi)-acetát és 4-(difenil-metilén)-piperidin. A kapott vegyületet nem izoláljuk, hanem további tisztítás nélkül a megfelelő sav előállítására (3.3. példa) használjuk fel. 2. példa Az (I) általános képletü amidok előállítása 2.1. 2-[2-[2-[4-(Difenil-metilén)-l-piperidinil]-etoxi\ etoxi]-acetamid előállítása (IL 1. eljárás) 29,9 g 4-(difenil-metilén)-piperidin, 36,3 g 2-[2-(2- klór-etoxi)-etoxil-ácctamid és 18 g nátrium-karbonát keverékét 80 ml xilolban 20 órán keresztül 90-110 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyhez ezután 80 ml benzolt adunk. A kiváló anyagot leszűrjük és a szerves fázist híg sósav-oldattal (20 ml tömény sósavoldat és 80 ml víz) extraháljuk. 30 ml tömény nátriumhidroxid oldat adagolása és benzollal való extrahálás után a kapott benzolos oldatot mossuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és a benzolt vákuumban lepároljuk. A kapott 2-[2-[2-[4-(difenil-metilén)-l-piperidinil]-cíoxi]-etoxi]-acetamidot közvetlenül a megfelelő sav előállításához (3.4. példa) használjuk fel. Az itt alkalmazott 2-[2-(2-klór-etoxi)-etoxi]-acetamidot az 1 357 547 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint állítjuk elő. Kitermelés 77%, olvadáspont: 51-53 °C. 4 2.2. 2-[2-[2-[4-(Difenil-metilén)-l-piperidmil]-etoxi]-etoxi]-acetamid-hidroklorid előállítása (II. 3. eljárás) 40 g 1.1. példa szerinti észtert feloldunk 400 ml metanolban. A kapott oldaton szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül ammóniagázt vezetünk át. A kapott oldatot szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban. Az így kapott oldatot ,,Norit”-on szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot dietil-éterben oldjuk és hozzáadunk sztöchiometrikus mennyiségű éteres sósav-oldatoi:, így a bázist hidrokloridjává alakítjuk. A hidrokloridot ezt követően acetonból, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. így 11,5 g 2-[2-[2- [4-(difenil-metilén)-l-piperidinil]-etoxi]-etoxi]-acetamidhidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 145-146 °C. Kitermelés: 28 %. Elemanalízis a következő összegképlete: C2,H30N2O3 • HC1 számított: C 66,9% H7,20% N6,50% Cl_8,25%, kapott: C 66,5% H7,21% N6,17% Cl 8,08%. 2.3. A 2.1. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 2-{4-(Difenil-metilén)-l-piperidinií]-acetamid Kitermelés: 40%, olvadáspont: 220 °C. Elemanalízis a következő összegképletre: C20H22N2O számított: C 78,40% H7,24% N9,14%, kapott: C 77,64% H7,36% N 8,90%. 2-[4-[(4-Klór~fenil)-fenil-met:lén]-l-piperidinil\icetamid-hidro klorid Kitermelés: 77%, olvadáspont: 221-223 °C. Elemanalízis a következő összegképletre: összes számított: C 63,66% H5,87% N 7,42% Cl 18,79%, kapott: C 63,38% H 6,13% N 7,63% Cl 18,76%. 2-[2-[4-(4-Klór-fenil)-fenil-metilén\-l-piperidinU]- 2toxi\acetamid~hidro klorid Kitermelés: 65 %, olvadáspont: 166-169 °C. Elemanalízis a következő összegképletre: C22H25C1N202- HC1%: összes számított: C 62,74% H 6,22% N 6,65% Cl 8,42% Cl 16,83%, kapott: C 61,22% H 6,40% N6,47% Cl"8,71% Cl 16,51%. 2-[2-[2-[4-[(4-Klórfenil)-fenil-metilén]-l-piperidinil}■toxi]-etoxi ]-acetamid Kitermelés: 93 %. Elemanalízis a következő összegképletre: C2<3 H29C1N203 számított: N6,53% Cl 8,63%, kapott: N 5,59% Cl 8,74%. Tömegspektrum: molekulaion (M+) 428 m/e-nél. 2-[2-[4-[(2-Klór-fenil)-fenil-rnetilén ]-] -piperidinil]> -toxi ]-acetamid-hidroklorid Kitermelés: 86%, olvadáspont: 240-241 °C. Elemanalízis a következő összegképletre: C22H25C1N202 •' HC1%: összes számított:C 62.70% H6,21% N 6,64% Cl-8,41% Cl 16,82%, kapott: C 62,56% 116,29% N 6,52% Cl 8,17% Cl 16,79%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
