185313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3béta, 7béta, 15alfa-trihidroxi-5-androsztén-17-on és 3,15-dipivalátjának előállítására
1 185 313 2 —OR' általános képletü csoportban R' jelentése a már megadott — reagáltatunk, A reakció a b) reakcidvázlat szerint megy végbe. Az (V) általános képletű fémsó - az (V) általános képletben X, n, m és Me jelentése a már megadott - és a (VI) általános képletű halogén-acetát — a (VI) általános képletben Z és R' jelentése a már megadott — reakcióját valamilyen inert oldószerben folytatjuk le 0 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten. Az eljárásban alkalmazott alkálifémsót előállíthatjuk in situ a megfelelő omega-[4-(difeml-metilén)-l-piperidinil]-alkanol és valamilyen alkálifém-hidrid — általában nátrium-hidrid — inert oldószerben — például toluolban, xilolban vagy dimetil-formamidban — lefolytatott reakciója útján. Az olyan (V) általános képletű alkanolok, amelyeknek (V) általános képletében Me jelentése hidrogénatom, a 748 568 számú belga szabadalmi bejelentés szerint állíthatók elő. II. Az olyan (I) általános képletű amidokat, amelyeknek (I) általános képletében Y jelentése az -NHR általános képletű csoport, és X. m, n, Rj és R2 jelentése a már megadott, a következő módszerrel állítjuk elő: II. 1. Valamilyen (III) általános képletű 4-(difenilmetilén)-piperidin-származékot - a (III) általános képletben X jelentése a már megadott - valamilyen (VII) általános képletű omega-halogén-acetamiddal — a (VII) általános képletben Z jelentése halogénatom, n, m és R jelentése a már megadott — reagáltatjuk. A reakció a c) reakcióvázlat szerint megy végbe. A reakciót általában úgy hatjuk végre, hogy a reakcióelegyet valamilyen inert oldószerben - az inert oldószer valamilyen alifás alkohol, benzol, toluol vagy xilol - valamilyen savakceptor - mint például valamilyen tercier szerves bázis, például trietil-amin vagy valamilyen szervetlen bázis, például nátrium-karbonát - jelenlétében 80-150 °C hőmérsékleten melegítjük. II. 2. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében m jelentése 1 vagy 2 és X, Y és n jelentése a már megadott, úgy állítunk elő, hogy valamilyen (V) általános képletű omega-[4-(difenilmetilén)-l-piperidinil]-alanol alkálifémsóját - az (V) általános képletben X és n jelentése a már megadott, m jelentése 1 vagy 2 és Me jelentése alkálifématom — valamilyen (VIII) általános képletű 2-halogén-acetamiddal - a (VIII) általános képletben Z és R jelentésé a már megadott — reagáltatunk. A reakció a d) reakcióvázlat szerint megy végbe. Az (V) általános képletű fémsó — az (V) általános képletben X, n, m és Me jelentése a már megadott - és a (Vili) általános képletű halogén-acetamid - a (Vili) általános képletben Z és R jelentése a már megadott — reakcióját valamilyen inert oldószerben folytatjuk le 0 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten. II. 3. Valamilyen (X) általános képletű nitrogéntartalmú vegyületet - a (X) általános képletben R jelentése a már megadott - valamilyen (IX) általános képletű 2-[4-(difenil-metilén)-piperidinil]-ecetsav funkciós származékával, azaz halogenidjével vagy kis szénatomszámú alkilészterével — a (IX) általános képletben X, m és n jelentése a már megadott és W jelentése halogénatom vagy az -OR' általános képletű csoport - az -OR' általános képletű csoportbar R' jelentése a már megadott — reagáltatunk. A reakciót az e) reakcióvázlat szemlélteti. A halogénatom például klór- vagy brómatom, az alkilcsoport metil- vagy etilcsoport lehet. Ha W jelentése halogénatom, akkor először az I. pontban leírt módszerrel az (I) általános képletű savat állítjuk elő, majd ezt ismert módon alakítjuk át a megfelelő hrlogenid-származékká. A kapott halogén-származékot ezután valamilyen inert oldószerben, valamilyen savakceptor - például valamilyen szerves vagy szervetlen bázis — jelenlétében a megfelelő aminnal reagáltatjuk. Ha W jelentése az —OR' általános képletű csoport, akkor először valamilyen (II) általános kcpletű észtert állítunk elő az E. 1. vagy E. 2. pont alatt megadott eljárások szerint. A kapott észtert ezután valamilyen inert oldószerben - amely lehet az alkalmazott amin feleslege — szobahőmérséklet és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten a megfelelő aminnal reagáltatjuk. A reakciót lehetőleg valam.lyen katalizátor - például nátrium-metoxid - jelenlétében folytatjuk le. A reakciókörülmények az alkalmazott amin természetétől és reakcióképességétől függően változnak. A leírásban alkalmazott „nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható só” kifejezés nemcsak az (I) általános képletű savak és savamidok - az (I) általános képletben X; Y, n és m jelentése a már megadott — savaddíciós sóit, mint acetátjait, citrátjait, szukcinátjait, aszkorbátjait, hidrokloridjait, szulfátjait vagy foszfátjait jelenti, hanem magában foglalja az (I) általános képletű savak - az (I) általános képletben X, n és tn jelentése a már megadott és Y jelentése hidroxilcsoport - gyógyászati szempontból elfogadható sóit is, mint fémsóit - például nátrium- és káliumsóit -, ammóníumsóit, amir.sóit és aminosavakka képzett sóit is. Az (I) általános képletű vegyületek - az (1) általános képletben X, Y, n és m jelentése a már megadott - gyógyászati szempontból elfogadható sóit ismert módon áll-tjük elő. Az alábbi példák találmányunkat közelebbről mutatják be. 1. példa A (II) általános képletü észterek előállítása 1.1. Etil-2-12-[2- [4-(difenil-metilcn)-1 -pipcridinU]etoxi]-etoxi\-acetát előállítása (E. 2. eljárás) 207,6 g (0,616 mól) 2-[2-[4-difeni!-mctilén)-l-(piperidinil]-etoxi]-etanol 1,2 1 vízmentes toluoiban készített oldatát lehűtjük mintegy 10 °C hőmérsékletre. Ehhez az oldathoz részletekben hozzáadunk 17,5 g (0,729 mól) námium-hjdridet (35 g paraffinban készített 50%-os ná rium-hidrid szuszpenzióból készítjük, amelyet háromszor vízmentes toluollal mosunk). A kapott reakcióelegyet lassan 40 °C hőmérsékletre melegítjük és 2 órán keresztül ezen-a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután nitrogén légkörben 0 °C hőmérsékletűre hűtjük le és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 122 g (0,73 mól) etil-bróm-acetátot. A reakció kezdetben hevesen megy végbe. Az adagolás befeje-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
