185313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3béta, 7béta, 15alfa-trihidroxi-5-androsztén-17-on és 3,15-dipivalátjának előállítására
1 185 313 2 A találmány tárgya eljárás új 2-[4-(difenil-metilén)l-piperidinil]-ecetsav-származékoknak és ezek amidjainak, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására. A találmány tárgyát képezi az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. Az 1 242 169 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás olyan 4-(difenil-metilén)-piperidin-származékokat ismertet, melyek a nitrogénatomon hidroxi-alkil-, hidroxi-alkoxi-alkil- vagy (hidroxi-alkoxi)-(alkoxi-alkü)-csoporttal vannak szubsztituálva, ahol az alkil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak, és legfeljebb 4 szénatomosak. Ez a szabadalmi leírás közli azokat a farmakológiai vizsgálatokat is, melyek igazolják e piperidinszármazékok légcsőtágító, antihisztamin, értágító és koszorúértágító hatásait, valamint a központi idegrendszerre kifejtett hatásait; e leírás azonban nem tesz említést az antiallergiás hatékonyságról. Ezek a vegyületek viszonylag toxikusak és nem kívánatos mellékhatásokat idéznek elő, például növelik a pulzusszámot (tachycardiát okoznak) viszonylag alacsony dózisban is; továbbá szedatív hatásúak, ami a legtöbb antihisztamin hatóanyag közös mellékhatása. Ennek következtében célul tűztük ki új piperidinszármazékok előállítását, melyek mentesek az eddig ismert piperidinszármazékok, különösen az 1 242 169 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek hátrányos tulajdonságaitól. Ezek alapján a jelen találmány olyan, új piperidinszármazékok előállítási eljárására vonatkozik, amelyeknek farmakológiai tulajdonságai hasonlóak az 1 242 169 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban közölt vegyületek hatásaihoz és ezenkívül értékes antiallergiás hatásuk van. Meglepő módon ezek az új vegyületek előnyösen különböznek a fentebb leírt, ismert piperidin-származékoktól, mert toxicításnk jóval kisebb és hatásos dózisaik nem idéznek elő nem kívánatos mellékhatásokat. A találmány szerinti új vegyületeket az (í) általános képlet jellemzi. Az (I) általános képletben Y jelentése hidroxílcsoport vagy -NHR általános képletű csoport — ahol R jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, X jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, m jelentése 0, 1 vagy 2 és n jelentése 1 vagy 2. Előnyös találmány szerinti vegyületek a következők: 2-[2-[2-[4-(difenil-metilén)-l-piperidinil]-etoxij-etoxijecetsav és amidja, 2-[2-[4-(difeni!-metilén)-l-piperidinil]-etoxi-ecetsav, 2-[2-[4-[(4-fluor-fenil)-fenil-metilén]-1 -piperidinil]etoxij-ecetsav és amidja, 2-[2-[4-[(2-klór-fenil)-fenil-metilén]-l-piperidinil]etoxij-ecetsav és amidja. 2-[2-[4-[(4-metoxi-fenil)-fenil-metilén]-l-piperidiníl]etoxij-acetamid. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek — az (I) általános képletben X, Y, m és n jelentése a már megadott - értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen hatásos allergia elleni, hisztamingátló, légcsőtágító és görcsoldó hatásúak. A találmány szerinti vegyületek mellékhatása - mint a központi idegrendszer serkentése vagy nyugtató hatás — 2 az általánosan használt hiszi am íngátló hatású vegyület ékké: ellentétben minimális. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók ezenkívül érzéstelenítő és gyuiladásgárió készítményekben, valamint hatásosak az agyban és a szív érrendszerében fellépő elégtelenségek kezelésében. A. A találmány szerinti vegyületek előállítása I. Az olyan találmány szerinti vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében Y jelentése hidroxilcsöport és X; m és n jelentése a már megadott, úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (II) általános képletű 2-[4-(difenil-metiléis)-l-piperidinil]-ecetsav kis szénatomszámií alkilészterét — a (II) általános képletben X, ni és n jelentése a már megadott és Y'jelentése az -NHR általános képletű csoport - az ~NHR általános képletű csoportban R jelentése a már megadott - vagy jelentése az —OR' általános képletű csoport — az OR' általános képletű csoportban R'jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoportlúgos közegben hidrolizáljuk. A hidrolízist valamilyen szervetlen bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal végezzük vizes vagy vizes-alkoholos, például metarolos vagy etanolos közegben 20 °C és a reakcióclegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületek — a képletben Y, X m és n jelentése a fenti — előállításánál kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű észtereket, amelyeknek (II) általános képletében Y' jelentése az -QR' általános képletű csoport és az -OR' általános képletű csoportban R' jelentése a már megadott - több különböző módszerrel állíthatjuk elő, például: E. 1. Valamilyen (III) általános képletű 4-(difcnilmrtilén)-piperidin-származékot - a (III) általános képletben X jelentése a már megadott — valamilyen (IV) áh alános képletű kis szénatomszámú omega-halogénacetáttal — a (IV) általános képletben m, n és R' jelenté ,e a már megadott és Z jelentése halogénatom re igáltatunk. A reakció az a) rcakcióvázlat szerint megy végbe. A (IV) általános képletben R' jelentése például m:til- vagy etilcsoport és Z jelentése klór- vagy brémaiam. A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióeli gyet valamilyen inert oldószerben — az inert oldószer valamilyen alifás alkohol, benzol, toluol vagy xilol lehet — valamilyen savakceptor - mint valamilyen tercier szerves bázis, például trietil-amin vagy valamilyen szervetlen bázis, például nátrium-karbonát — jelenlétében 80—150 °C hőmérsékleten melegítjük. E. 2. Ha a (II) általános képletben m jelentése 1 vagy 2, akkor valamilyen (V) általános képletű omega[4-(difenil-metilén)-l-piridinil] alkanol alkálifémsóját — az (V) általános képletben X és n jelentése a már megadott és m jelentése 1 vagy 2, Me jelentése alkálifématom — valamilyen (VI) általános képletű kis szénatomszámú alkil-halogén-acetáttal — a (VI) általános képletben Z jelentése halogénatom és Y jelentése az -OR' általános képletű csoport - az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
