185286. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromid előállítására
1 185 286 2 A találmány tárgya javított eljárás (4-karboxibutil)-trifenil-foszfónium-bromid előállítására l-acetoxi-4-ciano-bután vizes hidrogén bromidoldattal való reagál tatása, a képződő 5-bróm-valeriánsav vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel történő extrakciója, elkülönítése és tirfenil-foszfinnal történő reagáltatása útján. A (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromid közbenső termék a gyógyászatilag értékes prosztaglandinok szintézisénél. A (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromidot 5-bróm-valeriánsav és trifenil-foszfin reakciójával állítják elő (J. Am. Chem. Soc., 92, 3429 [1970]). Az 5-bróm-valeriánsav előállítására több módszert is leírtak. így ismert az 5-fenoxi-valeriánsav vagy delta-valerolakton és hidrogénbromid reakciója, továbbá az 5-jód-valeriánsav és brómsav ezüstbromid jelenlétében kivitelezett reakciója (Liebigs Annalen der Chemie, 319. 367). Egy másik ismert eljárás szerint 5-fenoxi-valeriánsavat vagy (3-fenoxi-propil)-malonsav-dietilésztert vizes hidrogénbromid-oldattal reagáltatnak (J. Am. Chem. Soc., 49,1829). Ismert továbbá az 5-bróm-valeriánsav-alkilészter hidrolízisével (202 416 sz. svájci szabadalmi leírás) és az 5-hidroxi-valeriánsavbó! hidrogénbromiddal és kénsavval történő 5-bróm-valeriánsav előállítás is (J. Am. Chem. Soc., 69, 2467 [1947]). A fenti ismert eljárások legfeljebb laboratóriumi módszerként felelnek meg, nem alkalmasak ipari eljárás céljára. Egy további ismert eljárás szerint (Chrétien, Ann. Chim. [Paris], 2, 705 [1957]) l-acetoxi-4- ciano-butánt tömény vizes hidrogénbromid-oldattal hidrolizálnak 5-bróm-valeriánsavvá. A képződő terméket éte:rel extrahálják, s az éteres oldat lepárlásával kapott terméket vákuumdesztillációval tisztítják. Az ismert eljárás kis laboratóriumi léptékben - a fenti anterioritás szerint - 80%-os termelést biztosít ugyan, nagyobb sarzsméretnél azonban ez a termelés nem érhető el. A képződő 5-bróm-valeriánsav mellett igen nagy mennyiségű 5-bróm-valeriánsav-amid van jelen, amelytől a terméket meg kell tisztítani. 1-2 kg-os léptékben a vákuumdesztillálásná! már jelentős mértékű bomlással kell számolni: dekarboxileződés és hidrogénbromid-lehasadás lép fel. Mindezek következtében az l-acetoxi-4- ciano-butánra számított termelés még a 20%-ot sem éri el, ugyanakkor a kapott termék szennyezett, s a trifenil-foszitnnal történő reagáltatással nyert (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromid tisztasága nem kielégítő a prosztaglandin-szintézishez. Ezért a (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfóniumbromidot további tisztításnak kell alávetni. Az ekkor fellépő veszteségek következtében az 1-acetoxi-4- ciano-butánra számított összhozam mindössze 5- 10% A találmány célja ipari méretben is gazdaságosan kivitelezhető eljárás biztosítása (4-karboxi-butil)trifenil-foszfónium-bromid előállítására. A találmány alapját az a felismerés képezi, hogy az l-acetoxi-4-ciano-bután vizes hidrogénbromidoldattal végzett hidrolízise 5-bróm-valeriánsav és 5-bróm-valeriánsav-amid egyidejű képződését eredményezi, s a reakcióidő növekedésével az 5-bróm-valeriánsav-amid hidrolízisének mértéke nem növelhető, ugyanakkor a képződött 5-brómvaleriánsav bomlik. Azt találtuk, hogy nagy tisztaságú (4-karboxibutil)-trifenil-foszfónium-bromidot állíthatunk elő gazdaságosan, ha l-acetoxi-4-ciano-butánt vizes hidrogénbromid-oldattal hidrolizálunk, a képződő 5-bróm-valeriánsavat vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal végzett extrakcióval az 5-brómvaleriánsavamidtól elválasztjuk, s az 5-bróm-valeriánsavat trifenil-foszfinnal reagáltatjuk, az 5-bróm-valeriánsav-amidot pedig egy következő hidrogénbromidos reagáltatáshoz visszavezetjük. A találmány értelmében úgy járunk el (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromid előállítására l-acetoxi-4-ciano-bután vizes hidrogénbromidoldattal történő reagáltatása, a képződő 5-brómvaleriánsav vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel való extrakciója, elkülönítése és trifenil-foszfinnal történő reagáltatása útján, hogy az 5-bróm-valeriánsavat klórozott szénhidrogénnel extraháljuk, az extrakcióval kapott oldatot alkálifém-hidrogénkarbonát vizes oldatával kirázzuk, a vizes oldatból az 5-bróm-valeriánsavat ásványi savval kicsapjuk, alifás vagy aromás szénhidrogénnel vagy klórozott aromás szénhidrogénnel extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk, és az így kapott oldatot reagáltatjuk trifenil-foszfinnal, míg az alkálifém-hidrogénkarbonát vizes oldatával végzett extrakció után visszamaradt klórozott szénhidrogénes oldatban jelen levő 5-bróm-valeriánsavamidot az oldat bepárlása után a hidrogénbromidos reagáltatáshoz visszavezetjük. Az l-acetoxi-4-ciano-bután és a vizes hidrogénbromid reakciójával képződő 5-bróm-valeriánsavat - amely 5-bróm-valeriánsav-amidot is tartalmaz - klórozott szénhidrogénnel, például diklórmetánnal, 1,2-diklóretánnal, 1,1,1-triklór-etánnal extraháljuk. Műveleti szempontból előnyösek ehhez az extrakcióhoz a víznél nagyobb fajsúlyú oldószerek. Az 5-bróm-valeriánsav-amidot gyakorlatilag már nem tartalmazó 5-bróm-valeriánsavat az ásványi savval végzett kicsapása után olyan szerves oldószerrel extraháljuk, amely a (4-karboxi-butil)trifenil-foszfónium-bromid előállítása szempontjából közömbös. Erre a célra előnyös szerves oldószerek az alifás szénhidrogének, például pentán, hexán, heptán, izooktán, ciklohexán; az aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol; valamint a klórozott aromás szénhidrogének, például a klórbenzol, diklórbenzol stb. Alkálifé'm-hidrogénkarbonátként előnyösen nátrium-hidrogénkarbonátot alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás egyszerűen kivitelezhető, s l-acetoxi-4-ciano-butánra számítva 25% körüli termelést biztosít nagy tisztaságú (4-karboxibutil)-trifenil-foszfónium-bromidból. A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük: A kiindulási vegyidet előállítása A) 1 -Acetoxi-4-klór-bután 500 literes zománcozott autoklávba bemérünk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
