185285. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-7-metil-1,8-naftiridin-származékok előállítására
1 185 285 2 Találmányunk javított eljárás I általános képletü 1,8-naftiridin-származékok előállítására. Az általános képletekben R jelentése mindig 1 vagy 2 szénatomos alkoxi-, vagy alkil-csoport. Ismeretes, hogy az l-etil-4-oxo-7-metil-l,4- dihidro-l,8-naftiridin-3-karbonsav - közismert néven nalidixsav - nagy hatású antibakteriális szer (J. Med. Pharm. Chem. 5. [1962] 1063). A közvetlen kiindulási anyagként felhasználható 3-etoxi-karbonil-4-hidroxi-7-metil-l,8-naftiridin (továbbiakban naftiridin-észter) és a 4-hidroxi-7- metil-1,8-naftiridin-3-karbonsav (továbbiakban naftiridin-karbonsav) szintézise régen ismert (J. Am. Chem. Soc. 70. [1948] 3348). A nalidixsavat elsősorban e vegyületek N-etilezésével állították elő. A nalidixsavat előállították továbbá úgy is, hogy 1 -etil-3-acetil-7-metil-4-oxo-1,4-dihídro-1,8-naftiridin hármas helyzetében utólagos átalakítással képezték a karbonil-csoportot (171 651, 171 869, 173 574 sz. magyar szabadalmi leírások). Ezen utóbbi eljárások közbenső lépéseként szerepelt a 3-acetil-7-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin N-etilezése (171 996 sz. magyar szabadalmi leírás). Az első megoldások szerint naftiridin-észlert, vagy naftiridin-karbonsavat etanolos közegben kálium-hidroxid jelenlétében etil-jodid nagy fölöslegével több napon át reagáltatták. így alacsony hozammal nyertek nalidixsavat (612 258 sz. belga szabadalmi leírás). Lényegesen rövidebb reakcióidővel végezték el a naftiridin-észter N-etilezését 2,5-3,5-szeres feleslegben alkalmazott trietil-foszfáttal, savmegkötő anyag nélkül 200-225 °C-on 30-40 perces reakcióidővel, 80%-os laboratóriumi hozammal (153 292 sz. magyar szabadalmi leírás). Ezen eljárás ipari megvalósításakor a reakcióelegy közvetlen, lúgos hidrolízisével kapott erősen szennyezett termékből többszöri átkristályosítással lehetett a gyógyszerkönyvi követelményeknek megfelelő nalidixsavat előállítani. Tisztább termék előállítását írták le, amikor ismertették, hogy naftiridin-észterből oldószerként aromás szénhidrogéneket használva forrón naftiridin-észter-sót preparáltak (7 524 292 sz. japán szabadalmi leírás). Ezt éteres közegben kétszeres fölöslegben használt trifluor-metán-szulfonsavasetilészterrel 1-3 órán át etilezték, majd a kapott komplexet lúggal hidrolizálták. így 60-87%-os hozammal kaptak nalidixsavat. A megadott példák szerint sóképző ágensként fém káliumot és káliumamidot használtak; ezek drágák és nagyüzemi alkalmazásuk biztonságtechnikai szempontból hátrányos. A sóképzést és N-alkilezést két elkülönített lépésben más-más oldószerben valósították meg. Alkilező szerként drága és nehezen előállítható trifluor-metán-szulfonsavas-etilésztert, oldószerként a biztonsági szempontból ugyancsak hátrányos étert használták. Az eljárás hátránya továbbá, hogy közbenső tisztítási műveletet nem alkalmatak, ezért a reakció végén átkristályosítással nehezen tisztítható nyers nalidixsavat nyertek. A 3-acetil-7-metil-4-oxo- 1,4-dihidro-1,8-naftiridin N-etilezésére ismertetett eljárások során ötszörös mólfeleslegben alkalmazott trietil-foszfátot alkalmaztak etilező-szerként, savmegkötőként mólnyi kálium-karbonát jelenlétében történő 30 perces forralással, oldószer nélkül. A mintegy 90%-os kitermeléssel kapott nyers termék olvadáspontja azonban alacsony volt. A termék kb. 20-szoros mennyiségű i-propanolból történő átkristályosítása után kb. 50%-os kitermeléssel lehet megfelelő olvadáspontú terméket kapni (171 996, 171 561 sz. magyar szabadalmi leírás). így az eljárás - különösen üzemi méretben - továbbra sem volt elég gazdaságos. Találmányunk kidolgozása során abból indultunk ki, hogy az 1,8-naftiridin-váz elektronszerkezetéből következően (J. Org. Chem. 53. 1384. [1968]; J. Chem. Soc. 971. [1949]) N-alkilezéskor összemérhető sebességgel párhuzamos reakciók játszódnak le, amelyek az 1-alkilezett termék keletkezése mellett 8-alkil és 1,8-dialkil származék keletkezését eredményezik. Megállapítottuk, hogy az l-alkilezési reakció sebessége hatékonyan fokozható az alkilezendő vegyület előzetes deprotonizációjával, azaz bázikus anyagok segítségével az alkilezendő vegyület alkáli sójának előállításával. A korábban ismert sóképzési eljárások helyett azonban gazdaságosabb megoldásra törekedtünk. Megállapítottuk azt is, hogy erélyes alkilezőszer nagy fölöslegével, hosszú reakcióidő mellett, heterogén fázisban végzett alkilezés viszont a mellékreakciók felgyorsulását eredményezik - akár van jelen savmegkölő anyag, akár nincs. Megállapítottuk továbbá, hogy nagy tisztaságú nalidixsav előállításához igen előnyös a jól tisztítható 1 -etil-4-oxo-7-metil-1,4-dihidro-3-etoxikarbonil-l,8-naftiridin (nalidixsav-észter)-nek a reakcióelegy bői való izolálása a technológia során. Találmányunk alapját képezi az a felismerés, hogy magas forráspontú, kevésbé aktív alkilezőszer és ugyancsak magas forráspontú, apoláros, vízzel azeotrópot képező oldószerek alkalmas polaritású elegyében alkáli-karbonát segítségével ugyanazon reakcióelegyben alacsonyabb hőmérsékleten elvégezhető az 1,8-naftiridin-származék alkáli-sóvá történő átalakítása, majd magasabb hőmérsékleten az N-alkilezési művelet. Találmányunk tárgya eljárás I általános képletü naftiridin-származékok előállítására II általános képletü naftiridin-származékoknak trietil-foszfáttal és kálium-karbonáttal való reagáltatásával, 200-220 °C-on, oly módon, hogy II általános képletű naftiridin-származékot kálium-karbonáttal reagáltatunk 140-170 °C-on olyan apoláros alifás szénhidrogén jelenlétében, amely vízzel azeotrópot képez, a keletkezett vizet és adott esetben a jelenlevő alkoholt azeotróp desztillációval eltávolítjuk, a keletkezett III általános képletü kálium-sót ugyanezen elegyben 200-220 °C hőmérsékleten trietil-foszfáttal reagáltatjuk és az etilező szert regeneráljuk. Az apoláros oldószer komponens segítségével a sóképzési folyamat hőmérsékletén a reakcióban keletkező víz, és az 1,8-naftirídin-származékkal az elegybe bevitt kristály-alkohol azeotróp desztillációval még az N-alkilezési reakció beindulása előtt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
