185285. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 1-etil-4-oxo-1,4-dihidro-7-metil-1,8-naftiridin-származékok előállítására
1 185 285 2 eltávolítható, így a hidrolízissel és éterképzödéssel járó mellékreakciók erősen korlátozódnak. Az apoláros oldószer komponens alkalmazásával jelentősen csökkenthető a szükséges alkilezőszer mennyisége anélkül, hogy az az alkilezési reakció konverzióját csökkentené. Az alkilezőszer koncentrációjának csökkentése, és a kevésbé aktív alkilezőszer alkalmazása előnyösen csökkenti a dialkilezési mellékreakció sebességét. A sóképzés, valamint a víz és alkohol kidesztillálása után az apoláros oldószer-komponens egy részének ledesztillálásával az oldószer-elegy polaritása megnövekszik, így az 1,8-naftiridin-származék alkálisója az oldószer elegyben maradéktalanul feloldódik. Az 1-alkilezési reakció tehát homogén fázisban, mellékreakciót indukáló anyagok távollétében, gyorsan játszódik le. A reakcióelegyből kristályosítással a jól tisztítható nalidixsav-észter közvetlenül kinyerhető. Találmányunk szerint előnyösen úgy járhatunk el, hogy apoláros oldószer komponensként és oldószerként alkalmas forráspontú alifás szénhidrogén frakciót, előnyösen petróleumot, poláros oldószer komponensként és alkilezőszerként trietil-foszfátot, sóképző ágensként kálium-karbonátot alkalmazunk. A sóképzési és 1-alkilezési művelet egyetlen, szakaszos működésű reaktorban elvégezhető. A reaktorhoz visszafolyató hűtővel kapcsolt, üvegből készült fázisleválasztó edény csatlakozik. Alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen 140-170 °C-on végezhetjük a sóképzést, valamint a víz- és alkoholeltávolítási műveletet, majd a hőmérséklet fokozatos emelésével, az apoláros oldószer komponens egy részének folyamatos kidesztillálásával az elegy polaritását megnöveljük. Ezáltal az 1,8-naftiridinszármazék alkáli-sója maradéktalanul feloldódik. Következő lépésként magasabb hőmérsékleten, előnyösen 200-220 °C-on 30 perc - 2 órán belül előnyösen 45 perc alatt végrehajtjuk az N-alkilezési műveletet. A reakció végén az apoláros oldószer komponens maradéka és a nem reagált alkilezőszer vákuumdesztillációval visszanyerhető és tisztítási művelet nélkül újra felhasználható. A reakcióelegy vízből történő kristályosításával közvetlenül az 1-alkilezett terméket nyerhetjük. Előnyösen úgy járunk el, hogy 1 mól 1,8-naftiridin-származék alkilezéséhez 1-1,5 mól alkilezőszert és 0,5-0,6 mól alkáli-karbonátot használunk. A sóképzési folyamatot 140-170 °C-on, az l-alkilezést 200-220 °C-on 30 perc-2 óra alatt célszerű elvégezni. Találmányunkkal tehát megjavítottuk az N-alkilezési reakció konverzióját és a keletkező termék tisztaságát, jelentősen csökkentettük az alkalmazott alkilezőszer mennyiségét, olcsó, könnyen beszerezhető alkilezőszer használata mellett csökkentettük a reakcióidőt, egyszerűsítettük a technológiát, és lehetővé tettük a nem reagált vegyszerek azonnali regenerálását. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük. I. példa a) 75 kg (0,3233 kmól) 3-etoxi-karbonil-4-hidroxi-7-metil-l,8-naftiridin (op. 265-267 °C), 90 kg (0,489 kmól) trietil-foszfát, 23 kg (0,167 kmól) kálium-karbonát és 30 kg petróleum elegyét 1 órán át egy fáziselválasztóval ellátott visszafolyató desztillációra alkalmas berendezésben forraljuk (140-160 °C). Ez alatt a reakcióban keletkező víz maradéktalanul kidesztillál. Ezután a rendszert desztillációra állítva a hőmérsékletet 210 °C-ra emeljük. A reakcióelegyet 30 percig 210 °C-on kevertetjük, majd vákuum-desztillációval a nem reagált trietil-foszfátot visszanyerjük. A maradékot hűtjük, 400 liter vízzel hígítjuk, 0 °C-on szűrjük, a szűrledéket 50 liter vízzel mossuk és megszáritjuk. A termék: 76 kg (0,2 kmól) l-etil-3-etoxi-karbonil-4-oxo-l,4-dihidro-7-metil-l,8-naftiridin. Op.: 84 °C. Rózsaszín kristály. Kitermelés 90%. A nyers terméket vizes etanolból átkristályosítjuk. A termék 68,4 kg fehér kristály. Op.: 110 °C. (A nem reagált trietil-foszfát vákuumdesztilláció helyett a vizes anyalúg toluolos extrakciójával is regenerálható.) b) A fenti intermedier a következőképpen használható fel tiszta nalidixsav előállításához: 41 g (0,1577 mól) l-etii-3-etoxi-karbonil-4-oxol,4-dihidro-7-metil-l,8-naftiridint (op.: 110 °C) beadagolunk 150 ml víz és 7 g (0,175 mól) nátriumhidroxid oldatába, az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk, majd 80 °C-ra hűtve 300 ml etanollal hígítjuk, 2 g derílőszénnel derítjük, megszűrjük, majd a szürlet pH-értékét ecetsavval 60 °C-on 6-ra állítjuk, a kapott szuszpenziót 20 °C-on megszűrjük, a csapadékot 50 ml vízzel, és 50 ml etanollal mossuk, 70 °C-on súlyállandóságig szárítjuk. A termék: 30 g (0,1293 mól, l-eti!-3-karboxi-4- oxo-l,4-dihidro-7-metil-l,8-naftiridin. Kitermelés 82%. Op.: 230-231 °C. Fehér kristály. Hatóanyagtartalma 99% fölötti. A termék minősége mindenben megfelel a BPC 73 és NF XIV. előírásainak. Összkitermelés: 65,6%. 2. példa 50 g (0,2475 mól) 3-acetil-4-hidroxi-7-metil-l,8- naftiridin (op.: 300 °C fölött), 70 g (0,3804 mól) trietil-foszfát, 21 g (0,1522 mól) kálium-karbonát és 70 ml petróleum elegyét a gázfejlődés megszűntéig 150-170 °C-on kevertetjük. A keletkező vizet kidesztilláljuk. A maradékot 30 percig 200-210 °C- on kevertetjük, a nem reagált trietil-foszfátot és petróleumot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 100 °C-ra hűtjük, 800 ml vízzel és 100 ml etanollal hígítjuk, 0 °C-ra hűtjük, megszűrjük, a szűredckel 50 ml vízzel mossuk, és 60 °C-on vákuumban súlyállandóságig szárítjuk. A termék: 48 g (0,2087 mól) l-etil-3-acetil-4-oxo-l,4-dihidro-7-metil-l,8- naftiridin. Kitermelés: 84,3%. Op.: 182-184 °C. Sárga kristály. 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 3
