185276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új oxazol-származékok előállítására
1 .185 276 2 kalcium-oxaprozin: 600-800 mg rágható alapanyag 300-600 mg, valamint kötőanyag, édesítőanyag és síkosítóanyag. Előnyös az alábbi összetételű rágható tabletta: kalcium-oxaprozin 600-800 mg mannitol 300-600 mg kötőanyag ^300 mg sikosítóanyag édesítőanyag izesitőanyag. A kötőanyag előnyösen az alábbi anyagok közül - egy, vagy több anyag keveréke lehet: poli(vinilfpirrolidon),’fkeményítő vagy cellulóz-alapú kötő-’ ! anyagok, * például metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-! metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz vagy mikrokristályos cellulóz. A találmány szerint előállítható az alábbi összetételű rágható tabletta is: kalcium-oxaprozin 600-800 mg mannitol 300-600 mg poli(vinil-pirrolidon) 30- 70 mg keményítő 100-300 mg finom eloszlású szilikagél 5= 40 mg magnézium-sztearát 50 mg édesítő- és izesitőanyag. A fenti gyógyszerkészítményben a poli(vinilpirrolidon) metíl-cellulózzal helyettesíthető. A találmány szerinti eljárással előállított szuszpenziók kalcium-oxaprozint, nedvesítőanyagokat, konzerválószereket, szuszpendálószereket, édesítőanyagokat és vizet tartalmaznak. Adott esetben izesítőanyagokat is adhatunk a készítményekhez. A kalcium-oxaprozin mennyisége 0,75-2,0 g lehet 5 ml szuszpenzióban. Nedvesítőanyagként előnyösen alkalmazhatók a Tween-típusú (polioxietilén) felületaktív anyagok (a Tween egy védjegyzett név), például a poliszorbát 80 (Tween 80). Egyéb nedvesítőanyagokat, például glicerint is használhatunk. Előnyös összetételű az 5 ml,-enként 0,75-2,0 g kalcium-oxaprozint, valamint poliszorbát 80-at és glicerint tartalmazó szuszpenzió. A dozírozási forma pezsgőtabletta is lehet. I. példa $-(4,5-difenil-oxazol-2-il)-propionsav kalciumsójának előállítása 5 6 kg ß-(4,5-difenil-oxazol-2-il)-propionsavat (oxaprozin) - melyet az 1206403. számú nagybritanniai szabadalmi leírás szerint állítottunk elő - 60 dkg desztillált vízzel és 1,85 kg 46-48%-os nátrium-hidroxid-oldattal keverünk. Az oldathoz 2,44 10 kg kalcium-klorid-dihidrát szűrt, vizes oldatát adjuk. A cím szerinti termék fehér csapadék formájában kiválik. A csapadékot vákuumszűrőn leszűrjük, és a csapadékot a szűrlet kloridion-mentességéig desztillált vízzel mossuk. A csapadékot szárí- 15 tószekrényben szárítjuk. 6,7 kg cím szerinti terméket kapunk, tetrahidrát formában, a kitermelés 98%. Elemzési eredmények a (C18H14N03)2Ca • 4H20 összegképletre: 20 számított: C% = 62,0, H% = 5,17, N% = 4,02; talált: C% = 61,48, H% = 5,02, N% = 3,67. Kalciumtartalom (gravimetriás meghatározás sze- 25 ririt). számított: 5,75% talált: 6,4% NMR-spektrum (DMSO-d6) 8: 7,55-7,3 (10 H, m, aromás) 30 3,03 (2 H, t, CH2) 2,56 (2 H, t, CH2) 3,35 (8 H, s, H20) ' (TMS = 0,08) IR-spektrum (Nujol mull): 35 '3390, 1560, 1215, 1062, 964, 957, 694 cm l. 40 2. példa Rágható tabletta készítése Az 1. példa szerint előállított oxaprozin-kalciumsóí a következő összetételű rágható tabletta formájában készítjük el: A tabletta pezsgőanyagként kalcium-oxaprozint, valamint kötőanyagot és síkosítóanyagot tártál-45 mg tablettánként máz. Pezsgést okozó anyagként lehet még a tabletkalcium-oxaprozin 712,5* tában nátriuin-glicin-karbonát és/vagy nátriummannitol 500,00 hidrogén-karbonát is. poli(vinil-pírrolidon) 46,60 A találmány szerinti dózisforma közelebbről az 50 víz q.s. alábbi összetételű pezsgőtabletta: StaRx 1500 keményítő 212,00 kalcium-oxaprozin 600-800 mg szacharin nátriumsója 1,50 mannitol vagy szacharóz 300-600 mg édesgyökérlé 2,20 nátrium-glicin-karbonát 100-200 mg ánizs 2,20 nátrium-hidrogén-karbonát 100-200 mg 55 Aerosil 200 (finom eloszlású 8,00 citromsav 300-400 mg szilikagél) kötőanyag finom eloszlású szilikagél síkosítóanyag, például dl-leucin vagy magnézium-sztearát édesítő- és ízesítőanyagok. 50-150 mg ^ 40 mg S 100 mg 60 magnézium-sztearát * 600 mg oxaprozinnal egyenértékű. 38,00 1523,00 mg A találmányt az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani. A tablettákat az alábbi eljárás szerint készítjük el: A poli(vinil-pirrolidon)-t vízben oldjuk, és a kalcium-oxaprozinnal granuláljuk. A mannitolt 65 egy 0,5 mm szemcseméretű szitán átnyomjuk, majd 3
