185255. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új eburnánvázas vegyületek előállítására taberszonin vagy dihidrotaberszonin oxidatív átrendezés útján
1 185 255 2 hidroxid-oldattal, majd 100 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. Maradékként 11,9 g 17,18-dehidro-apovinkamint kapunk a kiindulási taberszonin-hidrokloridra, a visszanyert reagálatlan taberszonin figyelembevételével számított elméleti hozam 80,7%-a. 9. példa 0,71 g (1,77 mmól) dihidrotaberszoninsav-izopropil-észter-hidrokloridot 53,1 ml metanol és 15,9 ml víz elegyében oldunk, majd 1,77 ml 2 n sósavat és 0,456 g (1,95 mmol) bisz-szukcinil-peroxidot adunk az oldathoz. Az elegyet 6 óra hosszat keverjük 40 °C hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároljuk 20 ml térfogatra. Az oldat pH-értékét tömény ammónium-hidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk be, majd 15 ml benzollal egyszer és 8-8 ml benzollal hatszor extraháljuk. Az egyesített benzolos oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk és a maradékot 20 g II aktivitású Brockmann-féle alumínium-oxidon benzollal eluálva kromatografáljuk. Az eluátum megfelelő frakcióiból 0,38 g vinkaminsav-izopropilésztert és 0,03 g 14-epivinkaminsav-izopropilésztert kapunk, ami 65,4 g össztermelési hányadnak felel meg. A fenti eljárás kiindulási anyagaként alkalmazott dihidrotaberszonin-izopropilészter-hidroklorid a következő módon állítható elő: 50 ml vízmentes izopropanolban 0,1 g fém-nátriumot oldunk, az oldathoz í ,0 g taberszoninbázist adunk, majd az elegyet nitrogéngáz átbuborékoltatása közben 80 °C hőmérsékleten melegítjük 5 óra hosszat. Az átészterezési reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizzük (alumínium-oxid rétegen, futtatószer: benzol; taberszonin: Rf=0,60; taberszoninsav-izopropilészter: Rf=0,71). A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 30 ml vízzel hígítjuk és 25-25 ml benzollal háromszor extraháljuk. Az egyesített benzolos oldatot 10 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Maradékként 1,0 g sárga színű nyers terméket kapunk, ezt benzolban oldjuk, az oldatot 10 g alumínium-oxiddal derítjük, szűrjük és az adszorbenst benzollal öblítjük. Az egyesített szűrletet bepároljuk; maradékként 0,92 g taberszoninsav-izopropilésztert (az elméleti hozam 84%-a) kapunk, kromatográfiásan tiszta olajszerü termék alakjában; [a]o=-308° (c = 1, metanolban). 0,782 g (2 mmol) fenti módon kapott tabers/.oninsav-izopropilésztert 60 ml etanolban oldunk és 0,14 g 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátor hozzáadása után telítésig hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után a szürletet szárazra pároljuk. Maradékként 0,73 g (-)-dihidrotaberszoninsavizopropilésztert kapunk; [a]^ = - 540° (c = 1, metanolban). Ezt a terméket 5 ml etanolban oldjuk, 25 ml n sósavoldatot adunk hozzá és az elegyet kristályosítás céljából hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, hideg etanollal mossuk és megszárítjuk. Ily módon 0,71 g kristályos (-)-dihidrotaberszoninsav-izopropilészter-hidrokloridot (1,77 mmol; az elméleti hozam 88%-a) kapunk, amely 144-146 °C-on olvad; 5 [a]u= — 388° (c= 1, metanolban). 10. példa 10 4,39 g (0,01 mol) dihidrotaberszonin-perklorátot 300 ml metanolban oldunk, 90 ml vizet és 10 ml 2 n sósavat és 2,5 g (0,011 mol) ammónium-peroxidiszulfátot adunk az oldalhoz, majd az elegyet 40 °C-on 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 100 15 ml oldattérfogatig bepároljuk, majd hozzáadunk 15 ml 60%-os perklórsav-oldatot. A kivált vinkamin-perklorátot szűréssel elkülönítjük, 300 ml vizet és 300 ml diklór-metánt adunk hozzá és a kétfázisú elegyet 25%-os ammónia-oldattal pH = 9-ig lúgo-2o sítjuk. Kirázás és elválasztás után a vizes részt 50-50 ml diklór-metánnal még kétszer extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban 50 ml-re bepároljuk, majd 500 ml meta-25 nőit adunk hozzá és tovább folytatjuk a bepárlást 50 ml térfogatig. A kapott oldatot 0 °C-on 2 órán keresztül kristályosodni hagyjuk, majd a kivált kristályokat leszűrjük. Ily módon 2,63 g (74,3%) vinkamint kapunk. A reakcióelegyben nagy nyo-30 mású folyadékkromatográfiával mért konverzió 86,2%, ebből vinkamin 78,2%, epivinkamin 8,0%. Az epivinkamin teljes mennyisége az anyalúgban marad. 35 11. példa 4.39 g (0,01 mol) dihidrotaberszonin-perklorátot 300 ml metanolban oldunk, az oldathoz 90 ml vizet és 10 ml 2 n sósavat, majd 2,5 g (0,011 mol) ammó-40 nium-peroxi-diszulfáiot adunk és az elegyet 40 °C- on 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 100 ml oldattérfogatig bepároljuk, 25%-os ammóniaoldattal pH = 8,5-ig lúgosítjuk, majd egyszer 50 ml és hatszor 25—25 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos fázist vízszintes nátrium-szulfáttal 5 szárítjuk és 15 ml térfogatig bepároljuk. Az oldatot +10 °C-on 6 órán keresztül kristályosodni hagyjuk, majd a kivált vinkamin-kristályokat szűréssel elkülönítjük. Ily módon 2,2 g (62,1%) vinkamint kapunk. Az anyalúgot bepároljuk, 5 ml metanolt és 0,1 g kálium-tercier-butilátot adunk hozzá és 3 órán keresztül visszafolyós hűtő alatt forraljuk, majd 0 °C-on 2 órán keresztül kristályosodni hagyjuk az elegyet. A kristályokat kiszűrve további 0,78 g (22,0%) vinkamint kapunk. Együttes termelés 84,1%. Á reakcióelegyben nagynyomású folyadék-kromatográfiával mért konverzió 86,2%, ebből vinkamin 78,2%. epivinkamin 8,0%. Az eredetileg képződött epivinkamint az epimerizálás során vin„ kaminná alakítottuk. 60 12. példa 4.39 g (0,01 mol) dihidrotaberszonin-perklorátot a 2. példa szerint dolgozunk fel azzal a különbség-65 gél, hogy metanol helyett acetont alkalmazunk. 5
