185255. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új eburnánvázas vegyületek előállítására taberszonin vagy dihidrotaberszonin oxidatív átrendezés útján
1 185 255 2 25,1 g vinkamint (az elméleti hozam 70,9%-a) kapunk (az epivinkamin a kristályosítási anyalúgban maradt). 4. példa Az 1. példában leírt módon dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy a 43,85 g (0,1 mol) dihidrotaberszonin-perklorát cxidálására diszukcinil-peroxid helyett 28,84 g (0,11 mol) diglutaril-peroxidot alkalmazunk. Ily módon az oxidációs reakcióelegyben mért konverzió 73,5%-os (64,0% vinkamin és 9,5% 14-epivinkamin); a kristályosítás során első termékként 19,1 g, második termékként pedig (epimerizálás után) 5,8 g vinkamint kapunk, az összhozam tehát 24,9 g vinkamin (70,3%). 5. példa Az 1. példában leírt módon dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy a 43,85 g (0,1 mol) dihidrotaberszonin-perklorát oxidálására diszukcinil-peroxid helyett 27,30 g (0,11 mol) glutaril-szukcinil-peroxidot alkalmazunk. Ily módon az oxidációs reakcióelegyben mért konverzió 70,2%-os (61,6% vinkamin és 8,6% 14-epivinkamin); a kristályosítás során első termékként 18,0 g, második termékként pedig (epimerizálás után) 5,8 g vinkamint kapunk, az összhozam tehát 23,8 g vinkamin (67,3%). 6. példa 43,85 g (0,1 mol) dihidrotaberszonin-perklorátot 3000 ml metanolban oldunk, majd 900 ml vizet, 100 ml 2 n sósavat és 25,76 g (0,11 mol) bisz-szukcinilperoxidot (titrálással meghatározott aktiv peroxidtartalomra számítva). Az elegyeket 40 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 1 liter térfogatra bepároljuk, tömény ammónium-hidroxid-oldattal 8,5 pH-értékig lúgosítjuk, majd 500 ml benzollal egyszer és 250-250 ml benzollal hatszor extraháljuk. Az egyesített benzolos oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk 150 ml térfogatra és éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, hideg benzollal mossuk és megszárítjuk (20.2 g). Az anyalúgot bepároljuk szárazra, a maradékhoz 50 ml metanolt és l g kálium-terc-butilátot adunk és 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, hideg metanollal mossuk és megszárítjuk (6,3 g). Ily módon összesen 26,5 g vinkamint (az elméleti hozam 74,9%-a) kapunk. Az oxidációs reakcióelegyben nagynyomású folyadék-kromatográfiával meghatározott konverzió 77,8%-os (ebből vinkamin 67,8%, 14-epivinkamin 10,0%) volt. 7. példa 4,88 g (0,01 mol) dihidrotaberszonin-hidrogéntartarátot 300 ml metanolban oldunk, 90 ml vizet és 10 ml 2 n sósavoldatot adunk hozzá, majd az elegyet 40 °C hőmérsékletre melegitjük és ezen hőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk 100 ml térfogatra, ammóniumhidroxid-oldattal 8,5 pH-értékig lúgosítjuk, 50 ml benzollal egyszer, majd 25-25 ml benzollal hatszor extraháljuk. Az egyesített benzolos oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, 15 ml térfogatra bepároljuk és éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált vinkamin-kristályokat leszűrjük, hideg benzollal mossuk és megszárítjuk (2,02 g). Az anyalúgot bepároljuk, a maradékhoz 5 ml metanolt és 0,1 g kálium-terc-butilátot adunk és az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után az elegyet hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk, a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, hideg metanollal mossuk és megszárítjuk (0,63 g). Ily módon összesen 2,65 g vinkamint (az elméleti hozam 74,9%-a) kapunk. Az oxidációs reakcióelegyben nagynyomású folyadék-kromatográfiai úton mért konverzió 81,9% (ebből vinkamin 71,2%, 14-epivinkamin 10,7%) volt. A fenti példában kiindulási anyagként alkalmazott dihidrotaberszonin-hidrogén-tartarát előállítása az alábbi módon történik: 10 g dihidrotaberszonin-bázist 30 ml etanolban oldunk, az oldathoz 15 g 1-borkősav 200 ml vízzel készített oldatát adjuk és az elegyet éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon 6 g dihidrotaberszonin-hidrogéntartarátot kapunk. Op.: 140-142 °C (boml.); oldhatóság etanolban 2 g/100 ml, vízben 0,3 g/100 ml. Ibolyántúli színkép-értékek (metanolban): Am„ = 2!4, 223, 228, 300 és 330 nnt. 8. példa 21 g (0,056 mol) laberszonin-hidrokioridot 2 liter 75%-os metanolban oldunk, 30 ml 2 n sósavoldatot és 14,52 g (0,062 mol) bisz-szukcinü-peroxidot (a titrálással mért aktív peroxid-tartalomra számítva) adunk hozzá és a kapott oldatot szobahőmérsékleten, sötétben 48 óra hosszat állni hagyjuk. A halványsárga savas vizes-metanolos oldatot ezután csökkentett nyomáson bepároljuk 509 ml térfogatra, majd 500 ml vízzel hígítjuk, 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oidatta! meglúgosítjuk és 400 ml benzollal egyszer, majd 100-100 ml benzollal háromszor extraháljuk. Az egyesített benzolos oldatot 200 ml vízzel kirázzuk, majd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és egy 100 g alumíniumoxidot tartalmazó oszlopra visszük. Az oszlopról először az át nem alakult taberszonint eluáljuk benzollal; a benzolos eluálumból 4,0 g taberszonint (21%) nyerünk vissza. Ezt követően 2 tf% etanolt tartalmazó benzollal eluálunk; ennek az eluátumnak a bepárlási maradéka (13,4 g) tartalmazza az oxidativ átrendeződés termékeként képződött 17,18-didehidro-vinkamintés 17,i8-didehidro-14-epivinkamint. A kapott nyers alkaloidkeveréket 200 ml vízmentes kloroformban oldjuk, 20 g vízmentes hangyasavat és 11,3 g acetil-kloridot adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az oldatot 200 ml kloroformmal hígítjuk, majd 550 ml jéghideg n nátrium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
