185253. lajstromszámú szabadalom • Eljárás proteáz inhibitorok előállítására
majd 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A keletkezett gélformájú csapadékot szűréssel választjuk el, 1,5 1 ionmentes vízzel, 0,5 1 metanollal majd 0,5 1 acetonnal mossuk, fagyasztva szárítjuk, és 103,4 g fehér színű port kapunk. A pepszin gátló hatást és savkötöképességet az 1. példában leírt módon mérjük: pepszingátló hatás: (ID50): 0,07 pg; savkötőképesség: 136 ml 0,1 n sósav grammonként. A vegyület összetétele a következő: 46,0% X és Y helyén L-valint tartalmazó (I) képletü vegyület és 15,3% alumínium. A vegyület IR spektrumát a 2. ábrán mutatják be. 3. példa 100 g olyan (I) képletü vegyületet, ahol X és Y helyén L-valin áll, egy 10 1-es üvegreaktorba helyezünk 6,4 1 metanollal együtt és 45 °C-on keverés közben feloldjuk. Hozzáadunk 48,7 ml 3 n nátrium-hidroxidot és a kapott oldatot jeges vízzel lehűtjük. Emellett 1,3 1 metanolt egy 3 I-es üvegedénybe helyezünk és kívülről jeges vízzel hűtjük. 194,4 g vízmentes alumínium-kloridot adunk hozzá fokozatosan keverés közben, mialatt a hűtést fenntartjuk, majd 0,6 1 vizet adunk hozzá. Ezt az alumínium-klorid-, metanol- és víztartalmú elegye! fokozatosan hozzáadjuk a fenti oldathoz, majd I óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután hozzáadunk 1000 ml 3 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot cseppenként keverés közben acélból, hogy a pH-t 6,8-ra állítsuk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A csapadékot tartalmazó reakcióelegyből a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és az oldatot tovább töményítjük 2 1-re. Ehhez a koncentrált oldathoz 4 1 vizet adunk, 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, hogy befejeződjön a gélesedés. A géles csapadékot 21 metanollal, majd vízzel mossuk addig, míg kloridionok már nem mutathatók ki a szürletben ezüstnitrát teszt segítségével, majd 1-1 acetonnal víztelenítjük és szárítjuk. Ily módon 127 g vegyületet kapunk. A vegyület savkötőképességét és pepszin gátló hatását az 1. példában leírt módon mérjük: savkötőképesség: 102 ml 0,1 n sósav grammonként, pepszin-gátló hatás (IDS0): 0,06 pg. A vegyület a következő összetevőkből áll: 37,8% X és Y helyén L-valint tartalmazó (I) képletü vegyület; 9,7% alumínium. A vegyület IR spektrumát a 3. ábrán mutatjuk be. 4. példa 80 g X és Y helyén L-valint tartalmazó vegyületet egy 10 1-es üvegreaktorba helyezünk 5 1 45 °C-os metanollal együtt, és keverés közben feloldjuk, 39,0 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és a kapott oldatot jeges vízzel hütjük. Emellett 500 ml metanolt egy 1 1-es üvegedénybe helyezünk és kívülről hütjük. 39,5 g vízmentes alumíniumkloridot adunk hozzá fokozatosan keverés közben, mialatt a hűtést fenntartjuk, majd 122 ml vizet adunk hozzá. Ezt az alumínium-klorid-, víz- és metanoltartalmú elegyet fokozatosan hozzáadjuk a fenti oldathoz, majd 1 óra hosszat keverjük szoba^ hőmérsékleten. Ezután 234 ml 3 n nátrium-hidroxid^ oldatot adunk hozzá cseppenként keverés köz-! ben azért, hogy a pH-t 6,8-ra állítsuk be, majd egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A csapadékot tartalmazó reakcióelegyből csökkentett nyomáson eltávolítjuk a metanolt, és az oldatot tovább koncentráljuk 1,5 1-re. Ehhez a koncentrált oldathoz 3 1 vizet adunk, 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, hogy befejeződjön a gélesedés. Ezután a szűrést, mosást és szárítást a 3. példában leírt módon hajtjuk végre, és 95 g por alakú vegyületet kapunk. A kapott vegyület a következő tulajdonságokat mutatja: savkötőképesség: 78 ml 0,1 n sósav grammonként; pepszin gátló hatás (ID50), 0,055 pg. A vegyület összetétele a következő: 72,4% X és Y helyén L-valint tartalmazó (I) képletü vegyület; 6,8% alumínium. A vegyület IR spektrumát a 4. ábrán mutatjuk be. 5. példa 750 ml metanolt helyezünk egy 2 1-es üvegreaktorba és 45 °C-ra melegítjük. 15,0 g X és Y helyén L-valint tartalmazó (I) képletü vegyületet adunk hozzá és keverés közben feloldjuk. 7,3 ml 2 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá és lehűtjük szobahőmérsékletre. Ezután 85 g bázikus alumínium-klorid vizes oldatát adjuk hozzá, amely a Sumitomo Alumínium Refining Co. gyártmánya, alumínium-oxid tartalma 10,3%. Bázicítása (B) 52,3% (képlete: AI2(OH)nCl6 n, bázicítása: B = - x 100%). A ka-6 pott elegyet 30 percig keverve reagáltatjuk. A reakcióelegyet tovább keverjük 1 óra hosszat, mialatt pH-ját 6,8-ra állítjuk be 190,5 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal, és így géles csapadék képződik. Ezután a szűrést, mosást és szárítást a 3. példában leírt módon hajtjuk végre, és így 30,3 g por alakú terméket kapunk. A vegyület savkötöképességét és pepszin gátló hatását az 1. példában leírt módszerrel mérjük: savkötőképesség: 141 ml 0,1 n sósav grammonként; IDS0 = 0,07 pg. A vegyület összetétele a következő: 43,5% X és Y helyén L-valint tartalmazó (I) képletü vegyület; 15,1% alumínium. Az 5. ábrán a vegyület IR spektrumát mutatja. 6. példa 500 ml metanolt helyezünk egy 2 1-es üvegreaktorba és 45 °C-ra melegítjük. 10,9 g X és Y helyén L-valint tartalmazó (I) képletü vegyületet adunk hozzá és keverés közben feloldjuk. 5,3 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk a képződött oldathoz, melyet ezután szobahőmérsékletre hűtünk. Ezután 176,9 g bázikus alumínium-klorid-oldatot adunk hozzá, melyet az 5. példában leírt módon állítottunk elő. Az elegyet 30 percig keverve reagáltatjuk, majd tovább keverjük 1 óra hosszat, mialatt pH-ját 6,8-ra állítjuk be 459,2 ml 1 n vizes nátrium-hidro-5 10 15 20 2b 30 35 40 45 5C 55 60 65
