185253. lajstromszámú szabadalom • Eljárás proteáz inhibitorok előállítására
1 .185 253 2 xid-oldat hozzáadásával. Ilyen módon géles csapadék képződik. Ezután a szűrést, mosást és szárítást a 3. példában leírt módon végezzük, és így 45,4 g por alakú terméket kapunk. A vegyület savkötőképességét és pepszin gátló hatását (ID50) az 1. példában ismertetett módszerrel mérjük: savkötőképesség: 191 ml 0,1 n sósav grammonként; ID50 = 0,09 pg. A vegyület összetétele a következő: 24,6% X és Y helyén L-valint tartalmazó (1) képletü vegyület; 22,0% alumínium. A vegyület IR spektrumát a 6. ábrán mutatjuk be. 7. példa 500 ml metanolt helyezünk egy 2 I-es üvegreaktorba, és 45 °C-ra melegítjük. 6,5 g X és Y helyén L-valint tartalmazó vegyületet adunk hozzá és keverés közben feloldjuk. A képződött oldathoz 3,2 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és lehűtjük szobahőmérsékletre. Ezután 318,4 g bázikus alumínium-klorid-oldatot adunk hozzá, melyet az 5. példában leírt módon készítettünk. A reakcióé te gyet 30 percig keverjük, majd további 1 óra hosszat keverjük, mialatt pH-ját 6,8-ra állítjuk be 409,1 ml 1 n nátrium-hidroxid hozzáadásával. Ilyen módon géles csapadékot kapunk. Ezután a szűrést, mosást és szárítást a 3. példában leírt módon végezzük, és így 69,2 g por alakú terméket kapunk. A vegyület savkötőképességét és pepszin gátló hatását az 1. példában ismertetett módszerrel mérjük: savkötőképesség: 225 ml 0,1 n sósav grammonként; ID50 = 0,10 pg. A vegyület összetétele a következő: 12,5% X és Y helyén L-valint tartalmazó (I) képletü vegyület; 26,0% alumínium. A vegyület IR spektrumát a 7. ábrán mutatjuk be. 8. példa Az 1-7. példákban ismertetett módszer szerint előállított savas proteáz inhibitorok terápiás hatását vizsgáltuk patkányokon hő hatására létrejött fekély esetén. A fekélyt a K. Tsuji és munkatársai által Experimental ulcer-animal model and its etiology, 32, 92 (Nippon Medical Center, Tokyo, 1976) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint hoztuk létre. 210-230 g testsúlyú patkányok hasát felnyitottuk és égetéssel fekélyt hoztunk létre. Tesztgyógyszereket adtunk az állatoknak a következő naptól kezdve 9 napon át orálisan. A tesztgyógyszerek terápiás hatását a kontrollcsoport és a gyógyszerrel kezelt csoport állatainál megfigyelhető fekélyméret összevetése alapján kapott gyógyító aránnyal fejeztük ki. Az alábbi 1. táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerinti savas proteáz inhibitorok a kísérletben létrehozott fekélyre gyógyító hatással vannak, mig az (1) képletü vegyület és az alumínium-hidroxid gél az ilyen fekélyre nem hatásos. I. táblázat Gyógyító hatás a hő hatására létrejött fekély esetén Vegyület Dózis [mg/kg] Gyógyító hatás* Savas proteáz inhibitor 2 példa 300 + + 3. példa 300 + + 4. példa 300 + 5. példa 300 + + 6, példa 300 + 4* 7. példa 300 + (I) képletü vegyület (X és Y helyén L-valin) 300 . (I) képletü vegyület és aluminium-hidroxid 1 : 1 arányú keveréke 300 aluminium-hidroxid gél 300-Megjegyzés: * Gyógyító hatás ~ 10%: -11%~50%: + 51%~ :+ + 9. példa A következő összetételű tablettát készítjük el a szokásos módszerrel: 1 vagy 2. példa szerinti savas proteáz inhibitor 300 mg Keményítő 500 mg Iszapolt szilícium-dioxid 100 mg Magnéziu.n-sztearát 10 mg Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek - ahol X és Y helyén egyidejűleg L-leucin vagy L-valin áll - alumíniumszármazéka mint savas proteáz inhibitor előállítására csapadék formájában, azzal jellemezve, hogy egy általános képletü vegyületet - ahol X és Y jelentése a fenti - vagy annak sóját egy a’umíniumvegyülettel reagáltatunk vizet és/vagy 1 A szénatomos alkoholt tartalmazó közegben, melynek a pH-ját 4,5 és 7 közé állítjuk be. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az alumíniumvegyületet alumínium-oxid (Al203) formájában kifejezve az (1) képletü vegyület - ahol X és Y jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy annak sója súlyára számítva 0,05-20-szoros mennyiségben használjuk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az alumíniumvegyületet alumínium-oxid (A1203) formájában kifejezve az (I) képletü vegyület - ahoi X és Y jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy annak sója súlyára számítva 0,1-10-szeres mennyiségben használjuk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az alumínium-vegyületet alumínium-oxid (Al203) formájában kifejezve 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
