185247. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblantin-karboxamid-származékok előállítására
1 185 247 2 2,08; 2,80; 2,83; 3,64; 3,67; 3,80; 3,98; 5,32; 5,56; 5,86; 6,1; 6,62; 7,14; 7,5; 8,06; 10,08. 13C-NMR Vindolin-rész Katarantin-rész szénatom ppm szénatom ppm 2 84,7 2 131,6 3 50,4 3 48,2 5 50,4 5 55,8 6 45,1 6 28,8 7 53,4 7 117,0 8 122,5 8 129,6 9 123,4 9 118,5 10 120,5 10 122,1 11 158,2 11 118.8 12 94,8 12 110,5 13 152,9 13 135,0 14 124,4 14 30,2 15 130,3 i j 41,2 16 79,6 16 55,7 13C-NMR (folytatás) Vindolin-rész Katarantin-rész szénatom ppm szénatom ppm 17 76,5 17 34,4d 18 8,4 18 6,9 19 30,8 19 34,6d 20 42,5 20 69,6 21 65,9 21 64,4 COOR 170,5 COOR 175,0 AtoCH3 55,8 COOMe 52,3 nch3 38,6 A CMe 21,0 COOMe-Ac CO 172,4 a képletű 43,3 csoport 41,7 d a jelek felcserélhetok Egyéb hasonló hidrolízisek eredményei a kővetkezők: 12 napi keverés pH 4,2-nél 9%-os oxazolidindion -* 2-kIór-etil-karboxamid konverzióhoz vezet. 3 napig környezeti hőmérsékleten (körülbelül 25 °C) pH 7-nél keverve 6%-os, és pH 2-nél keverve 16%-os konverziót kapunk. A találmány szerinti vegyületek gyorsabban állíthatók elő a Conrad és munkatáisai által leírt amidazid szintézis segítségével [J. Med. Chem. 22, 391 (1979)]. Az eljárás szerint először VLB-t hidrazinhidráttal reagáltatva 4-dezacelil-VLB-3-karbohidrazid képződik, mivel a hidrazin-hidrát eléggé bázikus a 4-acetoxicsoport hidrolízise szempontjából. Ezután a hidrazid salétromossav vagy nitritionok hatására megfelelő aziddá alakítható át. A képződött azidot ezután primer vagy szekunder aminnal reagáltatva 3-karboxamid keletkezik. Nem volt várható, hogy a hidrazid-azid reakció alkalmas legyen (2-klór-etil)-amid-származékok előállítására, minthogy a közbenső primer amin, melynek az azid-funkcióval kell reagálnia, (2-klór-etil)-aminszármazék. Az ilyen aminok belső gyűrüzárássa! aziridinekké alakíthatók át, és az aziridingyürü felnyitásával vizes oldatban a megfelelő 2-hidroxietil-aminhoz illetve (2-hidroxi-etil)-amidhoz jutunk. Mindazonáltal 4-dezacetil-VLB-3-karboxazidot (2-klór-etil)-aminnal reagáltatva kielégítő kitermeléssel kapunk 4-dezacetil-VLB-3-(2-klór-etií)karboxamidot, amint ez a következő példából látható. 2. példa 531 mg 4-dezacetil-VLB-3-karboxazidot 5 ml tetrahidrofuránban oldunk, Conrad és munkatársai idézett közleményének A) módszere szerint. Az oldathoz feleslegben (2-klór-etil)-amin-hidrokloridot és 7 ml trietil-amint adunk. Az azid oldása céljából körülbelül 5-10 ml metilén-dikloridot adunk a keverékhez. A reakciókeveréket körülbelül 72 óráig sötétben, környezeti hőmérsékleten keverjük; ekkor a kivett minta vékonyréteg-kromatográfiás elemzése (TLC) már nem mutat ki kiindulóanyagot. A keverékhez 200 ml vizet adunk, majd négyszer 200 ml metilén-dikioriddal extraháljuk. A melilén-dikloridos kivonatokat egyesítjük és kétszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezután a metilén-dikloridos oldatot megszántjuk és a metilén-dikloridot vákuumban lepároljak. A maradék 4-dezacetiI-VLB-3-(2-klór-etil)karboxamidból áll, melynek súlya 458,1 mg (90% kitermelés) és fizikai jellemzői a következők: Tömegspektrum: e/m 815 és 779. Infravörös spektrum (CHC13) csúcsok: 3550, 3470, 3400, 1730, 1665, 1615, 740 cmH. NMR (CDC13): 0,87; 0,92; 2,79; 3,41; 3,57; 3,63; 3,72; 3,75; 4,15; 5,75; 6,03; 6,55; 7,8; 7,98; 9,6 ppm. A találmány szerinti vegyületek szintézisének egy har nádik módszere abból áll, hogy 4-dezacetil- VL3-3-(2-hidroxi-etil)-karboxamidot (Conrad és munkatársai idézett közleménye szerint előállítva) trifenil-foszfinnal és szén-tetrakloriddal reagáltatunk [Downie és munkatársai, Chem. Ind. 900 (1966) vagy Weiss és Snyder, J. Org. Chem. 36, 404 (1971)]. Ezzel az eljárással a hidroxilcsoport klórato nmal helyettesítődik és a reakcióban melléktermékként trifenil-foszfin-oxid képződik. Az eljárást közelebbről ismerteti a 3. példa. 3. példa 91,9 mg 4-dezacetil-VLB-3-(2-hídroxi-etil)karboxamidot 2 ml metilén-dikloridban és 6 ml szén-letrakloridban oldunk. Feleslegben trifenilfoszfint (69,6 mg) adunk az oldalhoz és a keveréket környezeti hőmérsékleten (körülbelül 25 °C) keverjük Néhány óra múlva csapadék rakódik le a lombik falán, ezért a csapadék feloldása céljából még 4 ml metilén-dikloridot adunk a keverékhez. 24 órai keverés után a TLC elemzés azt mutatja, hogy a reakció lényegében befejeződött. 20 ml 1 n vizes sósavoldatot adunk az oldathoz és a savas keveréket 3 x 20 ml metilén-dikioriddal extraháljuk A savas réteget 14 n vizes ammónium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és a lúgos réteget 4x20 ml metilén-dikioriddal extraháljuk. Ezen utóbbi medlén-dikloridos kivonatokat egyesítjük és megszáritjuk. Az oldószert lepárolva 81,0 mg 4-dezaceti!-VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamidot kapunk (90% kitermelés). E vegyületet acetilezés céljából metilén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
