185247. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblantin-karboxamid-származékok előállítására
1 185 247 2 A találmány tárgya eljárás új vinka-dimeuk, közelebbről (vinblaszíiíi vagy 4-dezacetiI-vinblasztin) -3- (2-klór-etil)-karboxamid előállítására. (A vinkaleukoblasztin vagy vinblasztin rövidítése: VLB.) E vinka-dimerek vindezinre érzékeny daganatos betegségek kezelésére használhatóak emlősöknél. Az eredeti vinka-dimer módosításai közül az egyik legújabb és leghatásosabb a 3-karboxamid- és karbohidrazid-származék előállítása. Közülük számos vegyület hasznos daganatgátló szer [4,166,810 számú amerikaá egyesült államokbeli szabadalmi leírás; és Conrad és munkatársai, J. Med. Chem. 22, 391 (1979)]. Míg a VLB és néhány más daganatgátló dimer vinka-alkaioid orálisan alkalmazva hatásos, sokkal nagyobb dózisok szükségesek, ha a megszokottabb intravénás alkalmazási módot használják. Az eddig vizsgált összes VLB-származék közül csak a 4,096,148 és a 4,160,767 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett oxazolidindion-származékok orális hatásossága esik az intravénás dózist megközelítő dózistartományba. A találmány tárgya eljárás I általános képletü vinka-dimerek - ahol R1 hidroxi- vagy acetoxicsoportot jelent - előállítására. A találmány szerinti eljárásnak megfelelően úgy járunk el, hogy a) vizes közegben (vinblasztin- vagy 4-dezacetilvinblasztin)-3"-(2-klór-etil)-3-spiro-5"-oxazo!idin- 2",4"-diont hidrolizálunk; vagy b) (vinblasztin- vagy 4-dezacetil-vinblasztin)karboxazidot (2-klór-etil)-aminnal reagáltatunk; vagy c) (vinblasztin- vagy 4-dezacetil-vinblasztin)-3- (2-klór-etil)-karboxamidot trifenil-foszfinnal és széntetrakloriddal reagáltatunk, és az I általános képletü vegyületet szabad bázis vagy savaddíciós só formájában izoláljuk, és kívánt esetben az I általános képletü vegyületet, ahol R1 acetoxicsoportot jelent, dezacetilezve olyan I általános képletü vegyületet állítunk elő, ahol R1 hidroxilcsoportot jelent; kívánt esetben az í általános képletü vegyületet, ahol R' hidroxilcsoportot jelent, acetilezve olyan I általános képletü vegyületet állítunk elő, ahol R1 acetoxicsoportot jelent; és kivánt esetben a fenti hidrolízis során kapott szabad bázist a megfelelő savaddíciós sóvá alakítjuk át. Ha R1 acetoxicsoportot jelent, a vegyületet VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamidnak, és ha R1 hidroxilcsoportot jelent, a vegyületet 4-dezacetil-VLB-3-(2- klór-etil)-karboxamidnak nevezzük. A fenti szabad bázisokat a gyógyászatban általában nem mérgező savval, előnyösen kénsavval, képzett savaddíciós sók formájában alkalmazzuk, ezek előállítása azonban nem képezi a találmány tárgyát. E sók lehetnek nem mérgező szervetlen savak, mint hidrogén-klorid, salétromsav, foszforsav, kénsavhidrogén-bromid, hidrogén-jodid, foszforossav és hasonlók sói, valamint nem mérgező szerves savak, mint aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak sói, beleértve alifás mono- és dikarboxilátokat, fenil-szubsztituált alkanoátokat, hidroxi-alkanoátokat és alkándioátokat. így a gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartozik a szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaprát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebacát, fumarát, maleát, butin-1,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, ftalát, tereftalát, benzolszulfonátok, toluolszulfonát, klór-benzolszulfonát, xiiolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, 2-hidroxi-butirát, glikollát, malát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát és hasonló sók. A találmány szerinti VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamid a 4 096 148. sz. amerikai szabadalmi leírásban ismertetett oxazolidin-dionból állítható elő a 4. példa szerint. Az utóbbi vegyület szerkezete all általános képlettel szemléltethető, és a neve VLB- 3"-(2-klór-etil)-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion. A megfelelő szulfátsót vízzel, híg savval vagy lúggal kezelve VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamidot kapunk, amely egyike a találmány szerinti vegyületeknek. Az utóbbi vegyület híg lúggal reagáltatva a megfelelő 4-dezacetil-származékká alakul át, egy másik, találmány szerinti vegyületté. így, ha az oxazolidindiont híg bázissal reagáltatjuk, a hőmérséklettől, a reakcióidőtől és a pH-tól függően VLB-3-(2-klóretil)-karboxamidot és a C-4 dezacetilszármazékot állíthatjuk elő. A karboxamid termék a kiindulási oxazodindiontól nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) vagy más kromatográfiás eljárással választható el. A VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamid legjobban fizikailag, 13C-mágneses magrezonancia (NMR) spektroszkópiával jellemezhető. A következő példa az utóbbi vegyület előállítását ismerteti, mely szerint az oxazolidindion-szulfátot vízzel kezeljük. 1. példa 1,3647 g VLB-3'"-(2-klór-etil)-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion-szulfátot körülbelül 30 ml vízben oldunk pH 2,5-nél. Az oldatot környezeti hőmérsékleten (körülbelül 25 °C) mintegy 2 hétig, majd körülbelül 50 °C-on 24 óráig keverjük. Ezután az oldatot 14 n vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott lúgos oldatot négyszer az oldattal azonos térfogatú metilén-dikloriddai extraháljuk. A metilén-kloridos kivonatokat egyesítjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A VLB-3-(2- k!ór-etil)-karboxamidot tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert lepároljuk. 58 mg tiszta VLB-3-(2-klór-etil)-karboxamidot kapunk (4,9% kitermelés). A vegyület fizikai jellemzői a következők: Infravörös spektrum (CHC13) csúcsok: 3690, 3600, 1735, 1720, 1680, 1615 és 1500 cm1. pKa [66% dimetil-formamid (DMF)]: 4,7; 7,4. NMR (360 MHz, CDC13): ö 0,83; 0,92; 1,33; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
