185243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
185 243 dása közben pH = 6,5 értéken. 40 ml ecelsav hozzáadása után az elegyet 2 óráig melegít jük visszafolyató hülő alatt, lehűtjük és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázisban lévő ecetészter-maradékokat rotációs bepárlón távolítjuk el. 5 °C-on keverés közben 2 n sósav hozzáadásával a pH-t 2-re savanyítjuk. Szűréssel 4,3 g cím szerinti vegyületet izolálunk, melynek fizikai állandói megfelelnek a 10. példában előállított vegyületnek. 10 12. példa 7-[a-szín-metoximino-a-(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1,2-dimetil-1,3,4-triazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav All. példában leírt módon 2,5 g 7-[u-szín-meloximino-a-(2-amino-5-klór-tiazoI-4-il)-acetamido]cefem-4-karbonsavat 0,7 g 1,2-dimetil-1,3,4-triazol-5-tiollal reagáltatunk és így 2,25 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR (DMSO-dö): 15 20 8 = 9,5 ppm (d, 1H, CONH) 5 = 7,15 ppm (s, széles, 2H, NH2) 5 = 5,70 ppm (q, 1H, C-7-H) 8 = 5,05 ppm (d, 1H, C —6—H) 8 = 4,1 ppm (s, széles, CH2 —S) 5 = 3,85 ppm [231 Hz] (s, 3H, OCH3, 8 = 3,6 ppm (s, elszélesedett, 3H, N - CH, + C - 2 - CH,) 8 = 2,3 ppm (s, 3H, CH3) 13. példa szín) 25 30 35 7-[a-szín-metóximino-a-(2-amino-5-klór-liazol-4-il)-acelamido]-3-(6-hidroxi-4-metil-4,5-dihidrol,2,4-triazin-5-on-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav A 11. példával analóg módon 2,5 g 7-[u-szín-40 metoximino-u(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-acetamido]-cefem-4-karbonsavat 0,85 g 6-hidroxi-4-metil- 3-merkapto-4,5-dihidro-1,2,4-triaz.in-5-onnal reagáltatunk és igy 1,97 g cím szerinti vegyületet kapunk. 45 NMR (DMSO-dö): 8 = 9,5 ppm (d, 1H, CONH) 8 = 7,2 ppm (s, széles, NH2) 8 = 5,75 ppm (q, 1H C — 7 —H) 8 = 5,1 ppm (d, 1H, C-6-H) 50 8 = 4,05 ppm (s, széles, CH2-S) 8 = 3,8 ppm [230 Hz] (s, 3H, OCH3, szín) 8 = 3,5 ppm (s, széles, C-2-CH,) 8 = 3,3 ppm (s, 3H, N-CH3) 55 14. példa 7-[u-szín-metoximino-a-(2-amino-5-kiór-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(4,6-diamino-pirimidin-2-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav A 11. példával analóg módon 2,5 g 7-[u-színmetoximino-u-(2-amino-5-klór-tiazol-4-íl)-acetamido]-cefem-4-karbonsavat 0,8 g 4,6-diamino-pirimidin-2-tiollal reagáltatunk és 1,5 g cím szerinti tét kapunk. NMR (DMSO-d6): 8 = 9,5 ppm (d, 1H, CONH) 8 = 7,15 ppm (s, széles, NH2) 8 = 5,75 ppm (q, 1H, C-7 — H) 8 = 5,0-5,1 ppm (m, 2H, C-6—H + pirimidin - H) 8 = 4,2 ppm (széles, CH2 —S) 8 = 3,85 ppm [231 Hz] (s, 3H, OCH3, szín) 8 = 3,5 ppm (széles, C —2 —CH2) 15. példa 7-[a-szín-etoxímino-a-(2-amino-5-klór-tiazol-4-i!)-acetamido]-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav Az 1. példában leírt módon 990 mg a-szín-etoximino-u-(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-ecetsavat, 540 mg 1-hidroxi-benzotriazolt és 830 mg diciklohexilkarbodiimidet 1,35 g 7-amino-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tiomelil)-3-cefem-4-karbonsavval reagáltatunk és 0,95 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR (DMSO-d6): 8 = 9,5 ppm (d, 1H, CONH) 8 = 7,2 ppm (széles, 2H, NH-,) 8 = 5,7 ppm (q, 1H, C-7-H) 8 = 5,0 ppm (d, 1H, C —6—H) 8 = 4,15 ppm (q, 2H, OCH2CH3) 8 = 4,3 ppm (széles, CH2 —S) 8 = 4,0 ppm (s, 3H, tetr. — CH3) 8 = 3.6 ppm (s, széles, C-2-CH2) 8 = 1,25 ppm (t, 3H, OCH2CH3) 16. példa 7-[a-szín-etoximino-a-(2-amino-5-klór-tiazol-4- iI)-acetamido]-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiomeli!)-3-cefem-4-karbonsav A 4. példa analógiájára 1,23 g a-szín-etoximino-a(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-ecetsavat, 680 mg 1- hidroxi-benzotriazolt és 1,03 g diciklohexil-karbodiimidel 1,72 g 7-amino-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavval reagáltatunk és így 2,15 g dm szerinti vegyületet kapunk. NMR (DMSO-dr>): 8 = 9,5 ppm (d, 1H, CONH) 8 = 7,3 ppm (s, széles, NH2) 8 = 5.75 ppm (q, 1H, C-7-H) 8 = 5.0 ppm (d, 1H, C-6-H) 8 = 4.1 ppm (q. 2H. OCH2CH3) 8 = 4,3 ppm (AB, 2H, CH2-S) 8 = 3,2 ppm (széles, C-2-CH2) 8 = 2,65 ppm (s, 3H, CH3) 8 = 1,2 ppm (t, 3H, OCH2CH3) 60 17. példa 7-[u-szín-etoximino-a-(2-amino-5-klór-tiazol-4- il)-acetamido]-3-azidometil-3-cefem-4-karbonsav A 3. példában leírt módon 1,23 g a-szín-etoximi- 65 no-a-(2-amino-5-kIór-tiazol-4-il)-ecetsavat, 680 mg 8
