185243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
185 243 l-hidroxibenzotriazoltés 1,03 g diciklohexil-karbodiimidet 1,25 g 7-amino-3-azido-metil-3-cefem-4- karbonsavval reagáltatunk és így 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR (DMSO-de): 5 5 = 9,5 ppm (d, 1H, CONH) 5 = 7,3 ppm (s, széles, NH2) 5 = 5,65 ppm (q, 1H, C-7-H) 5 = 5,05 ppm (d, 1H, C-6-H) 5 = 4,15 ppm (q, 2H, OCH2CH3) 10 5 = 4,4 ppm (AB, CH2-N3) 5 = 3,4 ppm (széles, C-2-CHz) 5 = 1,25 ppm (t, 3H, OCH2CH3) 7-[a-szín-metoximino-a-(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-acet-amido]-3-(6-hidroxi-4-metil-4,5-dihidro-1.2.4- triazin-5-on-3-iI-tiometiI)-3-cefem-4-karbon- 20 sav 4,7 g a-szin-metoximino-a-(2-amino-5-klôrtiazol-4-il)-ecetsavat 60 ml tetrahidrofuránban 2,7 g l-hidroxi-benzotriazol hozzáadása közben feloldunk és 4,12 g diciklohexil-karbodi-imiddel elegyí- 25 tünk. 1 óra keverés után szobahőmérsékleten az elegyet leszűrjük. Az anyalúgot hozzáadjuk 7,4 g 7-amino-3-(6-hidroxi-4-metil-4,5-dihidro-1,2,4- triazin-5-on-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav és 2 g trietilamin 100 ml tetrahidrofuránnal, 16 ml30 dimetilformamiddal és 52 ml vízzel készített elegyéhez. 4,5 órás keverés után szobahőmérsékleten az oldatot rotációs bepárlón körülbelül 50 ml-re bepároljuk, 0 °C-ra hűtjük és 2 n sósav hozzáadásával az elegy pH-ját 4-re állítjuk. Háromszor extrahál-35 juk egyenként 50 ml ecetészterrel és a vizes fázist vákuumban megszabadítjuk az ecetészter-maradványoktól, majd 2 n sósavval pH = 2-re savanyítjuk. A keletkezett csapadékot leszivatjuk és szárítjuk. 3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek40 fizikai állandói azonosak a 13. példában kapott vegyületével. 19. példa 45 7-[a-szín-metoximino-a-(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(6-hidroxi-4-etil-4,5-dihidro-1.2.4- triazin-5-on-3-iI-tiometiI)-3-cefem-4-karbonsav A 18. példában leírt módon járunk el és 7,7 g50 7-amino-3-(6-hidroxi-4-etil-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-5-on-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat alkalmazunk és így 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR (DMSO-d6): 55 5 = 12,4 ppm (s, OH) 5 = 9,5 pp (d, 1H, C0NH4) 5 = 7,1 ppm (s, széles, NH,) 5 = 5,75 ppm (q, 1H, C-7-H) 5 = 5,1 ppm (d, 1H, C-6-H) 6° 5 = 4,05 ppm (széles, CH2S) 5 = 3,8 ppm [230 Hz] (s, 3H, OCH3, szín) 5 = 1,2 ppm (t, 3H, CH2CH3) 65 7-[u-szín-metoximino-u-(2-amino-5-kIór-tiazol- 4-il)-acetamido]-3-(6-hidroxi-2-metil-2,5-dihidro-1,2,4-triazin-5-on-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav A 18. példában leírt módon járunk el és 7,4 g 7-amino-3-(6-hidroxi-2-metil-2,5-dihidro-1,2,4- triazin-5-on-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat alkalmazunk és így 2,53 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR (DMSO-d6): 5 = 9,5 ppm (d, 1H, CONH) 5 = 7,1 ppm (s, széles, NH2) 5 = 5,75 ppm (dd, 1H, C-7-H) 5-5,1 ppm (d, 1H, C-6-H) 5 = 4,2 ppm (AB, CH2S) 5 = 3,8 ppm [231 Hz] (s, 3H, OCH3, OCH3, szín) 5 = 3,55 ppm (s, 3H, N-CH3) 20. példa 21. példa 7-[a-szín-metoxiimino-a-(2-amino-5-klór-tiazol-4-P)-acetamido]-3-(l-piridimium-metil)-cef-3-em-4-karboxilát. 2,4 g (4,0 mmól) trietilammónium-7-[a-színmetoxi-imino-a-(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát, 13,2 g (80 mmól) kálium-jodid, 3,16 g (40 mmól) piridin és 20 ml víz elegyét 50-65 °C-on 5 óra hosszat keverjük. Ezalatt az idő alatt a pH-t. 6,5-7,5 értéken tartjuk nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával. Az elegyet 140 ml acetonnal hígítjuk' és szilikagélen (Merck 0,063-0,2 mm) kromatográfáljuk. A káliumjodidot acélon és víz 7 : 1 arányú elegyével eluáljuk és ezután a cím szerinti vegyületet aceton és víz 3: 1 arányú elegyével eiuáljuk. A nyersterméket szilikagélen ismét kromatográfáljuk, aceton és víz 3: 1 arányú elegyével eluáljuk. 0,4 g cím szerinti terméket kapunk fagyasztva szárítás után. NMR (DMSO-d6): 5 = 9,5 ppm (d, 1H, NH), 8,1-9,35 ppm (m, 5H, Py), 6,95 ppm (br.s, 2H, NH2), 4,87-d,7 ppm (m, 4H, CH2Py, C-6-H C-7-H), (s, 3H, OCH3, syn). 22. példa 7-[a-szín-metoxiimino-a-(2-amino-5-klórtiazol-4-ii)-acetamido]-3-(4-aminokarbonii-I-piridiniummetil)-cef-3-em-4-karboxilát. \ 21. példa alapján 4,88 g (40 mmól) izonikotinamidot kapunk piridin helyett. Ily módon 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR(CF3C02D): 5 = 9,55 ppm + 8,4 ppm (AB, 6Hz, 4H, Py) 9,45 ppm (d, 1H, Thiazol-NH2) 7,1 ppm (br.s, 2H, CONH), 9
