185243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 243 2 tiadiazol-5-tiollal reagáltatunk és így 1,8 g cím szerinti veayületel kapunk. NMR (DMSO-dJ: 0 = 9.5 ppm (d, 1H, CONH) 5 = 7.0-7.5 ppm (széles szignál. 4H, liazol-NH2 ® és tiadiazol-NH2) 5 = 5,65 ppm (q. 1H, C-7 —H) 5 = 5,0 ppm (d. 1H, C~6 — H) 5 = 4,1 ppm (AB, CHUS) 5 = 3,9 ppm [231 Hz] (s, 3H, OCH„ szín) 10 6 = 3.2 ppm (széles, C—2-CH2) 7-[a-meloximino-a-(2-amino-5-klór-liazol-4-iI)-acetamido]-3-(3-metil-l,2,4-liadiazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav Az 5. példával analóg módon 2.5 g 7-[a-színmetoximino-a-(2-amino-5-klór-tiazoI-4-il)-acet- 20 amido]-cefem-4-karbonsavat 0,75 g 3-metil-1,2,4- tiadiazol-5-tiollal reagáltatunk és így 1,3 g cím szerinti vegyületel kapunk. NMR (DMSO-dö): 5 = 9,5 ppm (d, 1H, CONH) 25 5 = 7,45 ppm (s, széles, 2H, NH2) 5 = 5,70 ppm (q, 1H, C-7-H) 5 = 5,05 ppm (d, 1H, C-6-H) 5 = 4.15 ppm (AB, CH,S) 5 = 3,95 ppm [232 Hz] (s, 3H, OCH3, szín) 30 5 = 3,1 ppm (széles, C-2-CH2) 7-[u-s/ín-meloximino-u-(2-amino-5-klór-tiazob 4- il)-acelamido]-3-(5-karboximetil-4-metil-tiazol-2-il-liometil)-3-cefém-4-karbonsav 940 mg u-szín-metoximino-a-(2-arnino-5-klórliazol-4-il)-ecetsavat és 540 mg 1-hidroxi-benzotriazolt 40 ml letrahidrofuránban oldunk és 824 mg diciklohexil-karbodiimiddel elegyítünk. 1 órás keverés után az oldatot leszűrjük. Az anyalúghoz hozzáadunk 2.0 g 7-amino-3-(5-karboxi-metil-4- tiazo!-2-ii-liomelil)-3-cefem-4-karbonsavat 30 ml mctilén-kloridban feloldva, továbbá 2,0 g trietilaminl. 2.0 ml dimctilformamidot és 0,3 ml vizet. Az elegyel éjjel szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, 50 ml vízzel elegy tjük és 4,5 pH-n négyszer extraháljuk exetészterrel. Az elegyel 5 °C-ra lehűtjük és 2 n sósavval pl I = 2,0-re megsavanyíljuk és a csapadékot szűréssel izoláljuk. 1,26 g terméket kapunk. NMR (DMSO-d0): 5 = 9.5 ppm (d, 1H, CONH) 5 = 7.4 ppm (s, széles, 2H, NH2) o = 5,75 ppm (q, IH, C-7-H) 5 = 5.05 ppm (d. 1H, C-6-H) 5 = 4.2 ppm (AB, C.H2-S) 5 = 3,9 ppm [230 Hz) (s, 3H, OCH3, szín) o = 3.8 ppm [224 Hz] (s, 2H, CH2-C02H) 5 = 3,3 ppm (széles, C-2-CH3) 5 = 2,2 ppm (s, 3H, CH3) 9. példa 7-[«-szín-metoximino-a-(2-amino-5-klór-tiaz.ol-4- iI)-acetamido]-3-[2- (tien-2-il)-l-H-l,3,4-triazol-5- il-liometil]-3-cefem-4-karbonsav 2,35 g a-szín-metoximino-a-(2-amino-5-klórtiazol-4-il)-ecetsaval 25 ml letrahidrofuránban ol-4® dunk, 1.35 g 1-hidroxi-bcnzolriazollal elegyítünk és 45 °C-ra melegítünk. 2,16 g diciklohcxil-karbodiimid hozzáadása után az. elegyel 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a kiváló 1,9 g karbamidot leszűrjük. A színleld 4,0 g 7-amino-3-(2-tien-2-45 il-1 -H-1,3,4-triazol-2-i !-liometil)-3-cefem-4- karbonsav és 3,0 g trietilamin 30 ml diklórmetánnal készített oldalával egyesítjük és az elegyet 8 óráig keverjük szobahőmérsékleten, majd egy hétig jégszekrényben hagyjuk. Az oldószert vákuumban el-50 távolítjuk, a maradékot 100 ml vízben felvesszük és pH = 4,5-nél háromszor extraháljuk ecetészterrel. A vizes fázist ezután 0-5 °C-on 2 n sósavval pH = 2-re savanyítjuk. 400 mg cím szerinti vegyiilelet izolálunk. 55 NMR (DMSO-dJ: 5 = 9,5 ppm (d, 111, CONH) 5 = 7,4 ppm (széles, NIC) 5 = 7.7-7,5 ppm (m, 2H, tienil) 5 = 7.5-7.0 ppm (m. 2H, tienil) 60 5 = 5.7 ppm (q, 1H, C — 7-11) 5 = 5.1 ppm (d. IH, C-6-H) ö = 4,3 ppm (széles, 2H, CH2 —S) 5 = 3,9 ppm [232 Hz] (s, 3H, OCH3, szín) 6 = 3,7 ppm (széles, C —2 —CH2) 65 10. példa 7-[u-.sz.ín-meloximino-u-(2-amino-5-klór-tigzol-4- il)-acetamido]-3-(2-trifluormetil-l,3,4-tiadiazol-5- il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav \ 4. példához hasonló módon 2 g 7-amino-3-(2- lrifluormelil-l,3,4-liadiazol-5-iI-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat az 1,18 g u-szín-metoximino-a-(2- aniino-5-k!ór-liazol-4-i!)-ecetsav, 680 mg 1-hidroxi-benzolriazol és 1,03 g diciklohexil-karbodiimid reakciótermékével reagáltatunk és így 1,7 g cím szerinti veuvületel kapunk. NMR (DMSO-dö): ő = 9.5 ppm (d, 1H, CONH) 5 = 7.2 ppm (széles, 2H, NH2) 6 = 5,65 ppm (q, IH, C —7—H) 5 = 5.0 ppm (d, IH, C-6-H) i5 = 4,3 ppm (széles S, CH2-S) .5 = 3,85 ppm [231 Hz] (s, 3H, OCH3, szín) Ő = 3,25 ppm (széles, C-2 —CH2) 11. példa 7-[u-szín-metoximino-a-(2-amino-5-klór-tiazol-4- il)-acelainido]-3-( 2-trifluormelil-1,3,4-tiadiazol-5- i’-tiomelil)-3-cefem-4-karbonsav 5.0 g 7-[u.-szín-meloximino-u-(2-amino-5-klórtiazol-4-il)-acetamido]-cefem-4-karbonsavat és 2,2 g 2-t ifluormetil-1,3,4-tiadiazoI-5-tiolt feloldunk 70 ml vízben szilárd nátrium-hidrogén-karbonát hozzáa-7
