185243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 5 = 5,75 ppm (q, 1H, C-7-H) 8 = 5,05 ppm (d, 1H, C —6 - H) 8 = 4,3 ppm (széles, CH2-S) 8 = 3,95 ppm [236 Hz] (s, 3H, Tetr-CH,) 8 = 3,85 ppm [231 Hz] (s, 3H, OCH3, szín) 5 8 = 3.6 ppm (s, széles, C —2-CH2) 185 24.' 2. példa 7-[a-szín-metoximino-a-(2-amino-5-klór-liazol-4-il)-acetamido]-3-(l-metiItetrazol-5-il-tiometil)-3-ccfem-4-karbonsav 4,9 g 7-[u-szín-metoximino-a-(2-amino-5-klórtiazol-4-il)-acelamido]-cefem-4-karbonsavat es 1,5 g 15 nátrium-l-melil-tetrazol-5-il-lioIátol ÍOO ml vízben pH = 6,5-7,0-nél 60 °C-on 3 óráig keverünk. Lehűtés után 2 n sósav hozzáadásával a pH-l 4,5-re állítjuk be, kétszer extraháljuk ecetészterrel és a vizes fázist az ecetészter-maradékok 5 °C-on váku- 20 umban történő eltávolítása után 2 n sósavval pH = 2-re állítjuk be. l/4 órás keverés után az elegyet leszűrjük és szárítjuk. 3,7 g cím szerinti vegyiddel kapunk, amely fizikai állandói az l. példában kapott vegyület állandóival azonosak. 25 3. példa 7-[a-szín-metoximino-a-(2-amino-5-klór-liazol- 30 4-il)-acetamido]-3-azidometil-3-cefem-4-karbonsav 2,32 g a-szín-metoximino-a-(2-amino-5-klórtiazol-4-il)-ecetsavat 25 ml tetrahidrofuránban oldunk, l .36 g l-hidroxi-benzotriazollal elegyítünk és 35 45 °C-ra melegítjük az elegyet. 2,16 g dieiklohcxilkarbodiimid hozzáadása után 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük és a kivált 2,18 g karbamidot leszívatjuk és a karbamidot 15 ml telrahidrofuránnal mossuk. 40 Az egyesített szűrleteket 2,55 g 7-amino-3-azidometil-3-cefem-4-karbonsav és 3,0 g trietilamin 40 ml metilén-dikloriddal készített oldatával elegyítjük és 6 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A képződött kristályokat leszűrjük, kis mennyiségű metilén- 45 dikloriddal mossuk. 2,3 g cím szerinti vegyület trietil-ammóniumsót kapunk. NMR (DMSO-de): 8 = 9,5 ppm (d, 1H, CONH) 8 = 7,4 ppm (széies, 2H, NH2) 50 8 = 5,6 ppm (q, 1H, C-7-H) 8 = 5,1 ppm (d, 1H, C-6-H) 8 = 3,8 ppm [231 Hz] (s, 3H, OCH3, szín) 8 = 4,3 ppm (széles, CH2-S) 8 = 3,4 ppm (széles, C-2-CH2) 55 8 = 3,0 ppm (q, 6H, N-CH2) 8 = 1,2 ppm (t, 9H, NCHjCHj) A cím szerinti vegyület trietil-ammóniumsójának 2 g-ját 0 °C-on 50 ml vízben oldjuk és 2 n sósavval a pH-t 2,l-re állítjuk. Szűréssel további 1,36 g cím 60 szerinti vegvületet izolálunk. NMR (DMSO-dö): 8 - 9,5 ppm (d, I H, CONH) 8 = 7,3 ppm (széles, 2H, NH2) 8 = 5,6 ppm (q, 1H, C —7-H) 65 8 = 5,05 ppm (d, 1H, C —6—H0 8 = 4 ,4 ppm (AB, CH2 —N3) 8 = 3.8 ppm [232 Hz] (s, 3H, OCH3, szín) 8 = 3,4 ppm (széles, C —2 —CH2) 4. példa 7-[a-szín-metoximino-a-(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-iltiomelil)-3-cefem-4-karbonsav 1,18 g a-szín-metoximino-a-(2-amino-5-klórtiazol-4-il)-ecetsavat és 680 mg 1-hidroxi-benzotriazolt 50 ml tetrahidrofuránban oldunk és 1,03 g dicikiohexil-karbodiimiddel elegyítjük. 2 órás keverés után az elegyet leszűrjük. Az anyalúgot 1,72 g 7-amino-3-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometiÍ)-3- cefem-4-karbonsav és 2,0 g trietilamin 50 ml metilén-dikloriddal készített szuszpenziójával elegyítjük. Az elegyet éjjel szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, 60 ml vízben felvesszük és pH = 4,5 értéknél négyszer extraháljuk ccetészlcrrcl. Hűtés után pH = 4,5 értéken 2 n sósavval az elegy pH-ját 2,3-ra savanyítjuk meg és a csapadékot leszűrjük. 1,13 g cím szerinti vegyületel izolálunk. NMR (DMSO-df)): 8 = 9,5 ppm (d, 1H, CONH) 8 = 7,3 ppm (s, 2H, NH2) 8 = 5 .75 ppm (q, 1H, C-7-H) 8 = 4,3 ppm (AB, 2H, CH2-S) 8 = 5,05 ppm (d, 1H, C-6-H) 8 = 3,8 ppm [230 Hz] (s, 3H, OCH3, szín) 8 = 3,3 ppm (széles, C-2-CH2) 8 = 2,65 ppm (s, 3H, CH3) 5. példa 7-[u-szín-metoximino-a-(2-amino-5-klór-tiazol-4-i!)-acetamido]-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav 4,9 g 7-[2-szín-metoximino-a-(2-amino-5-klórtiazol-4-iI)-acetamido]-cefem-4-karbonsavat és 1,5 g 2-meli!-l,3,4-liadiazol-5-tiolt 70 ml vízben szilárd nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadása közben pH = 6,5-7,0 értéken feloldunk. 30 ml aceton hozzáadása után az oldatot 6,5-7,0 pH-n visszafolyató hűtő alatt 2,5 óráig keverjük. Az acetont ezután rotációs bepárlón leszívatjuk és az oldatot 5 °C-on keverés közben 2 n sósavval pH = 2,3-ra savanyítjuk meg. Szűréssel 2,7 g cím szerinti vegyületet izolálunk, melynek fizikai állandói a 4. példában leírt vegyület állandóival azonosak. 6. példa 7-[u-szín-metoximino-a-(2-amino-5-klór-tiazol-4-í!)-acetamido]-3-(2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav Az 5. példával analóg módon 2,5 g 7-[ct-színmetoximino-a-(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-acetamido]-cefem-4-karbonsavat 0,7 g 2-amino-1,3,4-6
