185243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 243 2 Penicillináz-, cefalosporináz-képző baktériumokkal szemben az új vegyiiletek váratlan jó hatást mulatnak és ezenfelül kedvező toxikológiai és farmakológiái tulajdonságaik következtében értékes kemoterápiás gyógyszerek. 5 A találmány kiterjed mikrobiális fertőzések ellen használatos gyógyászati készítmények előállítására is, mely készítményeket jellemzi, hogy legalább egy vagy több találmány szerint előállított vegyületet tartalmaz hatóanyagként. 10 A találmány szerinti készítmények más hatóanyagokkal, például penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy aminoglükozidokkai kombinálva is felhasználhatók. Az (1) általános képlctü vegyiileteket orálisan,1® inlramuszkulárisan vagy intravénásán adagolhatjuk. Az egy vagy több (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyiile-20 tekel egy vagy több farmakológiailag elfogadható hordozóval vagy hígítóval, például töltőanyaggal, emulgeálorral. csúszást elősegítő anyaggal, ízjavító. színező vagy puller anyaggal elkeverjük és alkalmas galenikus készítmény formává alakítjuk. 25 Ilyen készítmények például a tabletták, drazsék, kapszulák vagy parcnlerális alkalmazásra megfelelő oldal vagy szuszpenzió. Hordozó- vagy híizílószerként megemlíthető például a tragantmézga, a tejcukor, azagar-agar. poiiglikolok, talkum, elanol30 és víz. Parenterális alkalmazásra előnyösen szuszpenziót vagy vizes oldatot használhatunk. A hatóanyagot, mint olyat hordozó- vagy hígítószer nélkül is, megfelelő formában felhasználhatjuk, például kapszula formájában. Az (I) általános képletű ve-35 gyüielek dózisai 0,4- 20 g/nap. előnyösen 0,5-4 g/nap körülbelül 60 kg testsúlyú felnőttek számára. A készítményeket egyszeri vagy általában többszörös dózisban adagoljuk, a hatóanyag egyszeri dózisa 50 1000 mg, előnyösen I00 és 500 mg között vál-40 lozhat. A kiviteli példákban felsorolt vegyületeken kívül az alábbi (I) általános képlctü vegyiileteket állíthatjuk elő: (I) általános képletű vegyiiletek45 X Y z H Cl (5) port H Cl (6) H Cl (7) H Cl (8) H Cl (9) H Cl (10) H Cl (11) H Cl (12) H Cl (13) CH, Cl (14) CH, Cl (15) CH, Cl (5) CH, Cl (18) CH, Cl (19) CH, Cl (20) (5) képletű eso-50 55 60 65 X Y z CH, Cl (21) CM I, Cl (8) Cii'h Cl (22) c2h5 Cl (9) CMC Cl (23) C,H, Cl (20) C,H, Cl (21) C,H, Cl (14) C,H, Cl (24) C,H< Cl (19) C,H5 Cl (16) CMI, Cl (13) C-.H, Cl (25) C 7 H, Cl (12) CÍCCOXdC Cl N, CH2COX2H5 Cl (6) chxo2c,h, Cl (11) CHjCOj C2Hj Cl (10) CH,CO,H Cl N, CH,CO,H Cl (5) CH,CO,H Cl (8) C1HCOHI Cl dl) CH,C02H Cl (13) CH, Cl (24) CH,CO,H Cl (24) CHjCO,H Cl (19) C(CH,)X02H Cl (24) C(CH,)2C02H Cl (19) A találmány további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk. A példákban megadott Rrértékeket vékonyréteg-kromatográliával kovasavgél-készlemezeken (60 F 254 Merck, Darmstadt) kaptuk. /. példa 7-[u-szín-metoximino-a-(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-acetamido]-3-( l-meliltetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav 940 mg u-szín-rnetoximino-a-(2-amino-5-klórtiazol-4-il)-ecetsavat és 540 mg 1-hidroxi-benzotri; zolt 30 ml tetrahidrofuránban oldunk és 824 mg diciklohexil-karbodiimiddel elegyítünk. 2 órás keverés után szobahőmérsékleten az elegyet leszűrjük. Az anyalúghoz 1,35 g 7-amino-3-(l-metiltetrazol-5-il-tiomelil)-3-cefem-4-karbonsavat adunk, amelyet 1,2 g trietilamin 30 ml metilén-kloriddal képezett oldatával oldunk fel, majd Kieselguron átszűrjük és 4 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot Kieselguron leszűrjük és rotációs bepárlóval bepároljuk. A maradékot vízben pH = 6,0- nál felvesszük, háromszor extraháljuk ecetészterrel és vákuumban eltávolítjuk az ecetészter-maradékol, majd 5 "C-ra lehűtjük és 2 n sósavval pH = 1,6-ra megsavanyítjuk. Szűréssel 1,2 g cím szerinti vccyülctct izolálunk. NMR (DMSO-dö): 5 = 9,5 ppm (d, IH, CONH) 5 = 7,3 ppm (s, 2H, NH2) 5
