185243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 243 2 bulilészter, dietiléler, diizopropiléter, telrahidrofurán. acetonitril. Oldószerek közül alkalmazhatjuk a hidrofil oldószereket, előnyösen acelont, metanolt, etanoll, dimetilformamidot és acetonitrilt, valamint ezek 5 vizes elegyét. A reakciót 5-8 pH tartományon belül, előnyösen semleges pH-n végezzük. Ha a nukleofil Z-csoportot tartalmazó vegyületeket, különösen a nitfogén-hidrogénsavat és a HS- 10 Hét általános képletü vegyiileteket szabad formában használjuk, akkor a reakciót előnyösen bázis jelenlétében végezzük. Bázisként használhatunk például szervetlen bázisokat, például alkáli-hidroxidot, alkáli-karbonátot vagy alkáli-hidrogénkar- 15 bon ától. Bázisként alkalmazható szerves bázis is, például trialkilamin vagy kvaterneer ammóniumbázis. A nukleofil csoportot tartalmazó vegyiileteket használhatjuk sóik, különösen nátrium- vagy kálium- 20 sóik formájában is. A reakció hőmérséklete tág határokon belül változhat. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten végezzük vagy a felhasználandó oldószer vagy oldószerelegy visszafolyatási hőmérsékletéig melegítjük az elegyet. Célszerűen 80 °C- 25 nál magasabb hőmérsékleten nem dolgozunk. R1 lehasitását a ß-lakläm- és peplid-kémiában szokásos védőmódszerekkel, például savban, előnyösen hangyasavban vagy trilluorecetsavban végzett hidrolízissel vagy nemesfém katalizátor jelenlé- 30 tében végzett hidrogenolízissel hajtjuk végre. A védőcsoportok jellege szerint azonban speciális lehasító reagenseket is használhatunk, például adott esetben szubsz.tituáli iiokarbamidokat az ot-halogénacil-csoportok eltávolítására. 35 Ha X’jelentése nem X, akkor X’ a p-laktám- és a peptid-kémiában szokásos védő hidrolitik us vagy hidrogenolitikus módszerrel alakítjuk X-é, miközben a hidrolízist szervetlen vagy szerves savban, előnyösen trifluorccetsavban vagy híg hangyasav- 40 ban hajtjuk végre. Az acilezéshez használatos (111) általános képletü karbonsavak különböző módekon állíthatók elő. így például az. Y helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános kcpletü vegyiileteket úgy állít- 45 haljuk elő, hogy valamely (V) általános képletü vegyületet - ahol R' és X’ jelentése a fenti és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aralkilcsoport, előnyösen benz.il- vagy feniletil-csoport - halogénezőszerrel reagáltatunk és adott esetben az. 50 R1 csoportot és/vagy az X’ csoportot a következő reakciókhoz előnyös formává, például védőcsoport bevezetésével vagy lehasításával átalakítjuk és/vagy az így kapott (V) általános képletü észtert önmagában ismert módon (III) általános képletü karbon-55 savvá alakítjuk. Halogénezőszerként különösen az elemi halogéneket előnyösen brómol és klórt használhatunk, továbbá trihalogén-izocianursavat, előnyösen triklór-izocianursavat, N-halogénamidokal, clőnyö-50 sen klóramin-T-t, N-klóracetamidot. N-brómacetamidot, N-halogénimideket, előnyösen N-klórszukcinimidet, N-brómszukcinimidet, N-klór- és N-brómftáümidet vagy alkil-hipoklorilokat, például tercier butil-hipokloritot használhatunk. A re-55 akciót rendszerint oldószerben végezzük, amely oldószer nem befolyásolja hátrányosan a reakciót, vagy ellenkezőjeg a kívánt irányban tolja el a reakció lefolyását. így alkilhipokloritoknál, N-halogénamidoknál és N-halogénimideknél ajánlatos poláros hidroxilcsoportot tartalmazó oldószert használni, amely elősegíti a pozitív halogénionok keletkezését, ilyenek példáuí a hangyasav, a jégecet, a víz, alkanolok, például metanol, etanol vagy izopropanol. Különösen elemi halogén alkalmazásánál oldószerként például kloroformot, metilén-kloridot, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetilformamidol vagy ezek elegyét célszerű használni önmagában vagy a fent megnevezett hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerekkel együtt. A reakció hőmérséklete nem kritikus, azonban előnyösen -20 °C és a szobahőmérséklet között van. Az Y helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletü vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy a tiokarbamidot (VI) általános képletü oximokkal reagállatjuk - ahol W1 és W2 jelentése azonos vagy különböző bróm- vagy klóratom, X’ valamint R2 jelentése a fenti - és adott esetben bevezethetünk egy R1 csoportot, melynek jelentése a peptid-kémiából ismert amino-védőcsoportok egyike és/vagy a kapott (V) általános képletü észtert (III) általános képletü karbonsavvá szappanosíthatjuk el. A reakciót célszerűen sztöchiometrikus mennyiségű tiokarbamiddal végezzük víztartalmú oldószerben. például etanolban vagy acetonban. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten végezzük és maximum 2-3 óráig tart. Az. (V) általános képletü kiindulási vegyületek az ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok. Ha a (III) és (V) általános képletü vegyületekben R1 csoport jelentése könnyen eltávolátható, a peptid-kémiából amino-védőcsoportként ismert csoport, akkor bevezetése az aminocsoportba a peptid-kémiából ismert módon történhet. Ha például R' jelentése tritilcsoport, akkor bevezetése a molekulába trifenilklórmetánnal történhet, miközben a reakciót célszerűen szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben végezzük, bázisok, előnyösen trielilamin jelenlétében. Ha a (III) és (V) általános képletü vegyületeknél X' jelentése könnyen lehasítható csoport, akkor bevezetése a molekuliba a hidroxil-védöcsoportok bevezetésére ismert módon történik. A színhelyzetü (3) vagy (4) általános képletü (III) illetve (V) általános képletü kiindulási anyagok előállításánál, de valamennyi közbenső vegyület előállításánál és lovábbalakításánál (IV) és (I) általános képletü vegyületté is célszerű lehetőleg enyhe reakciófeltételeket alkalmazni, melyek szakember számára ismeretesek a színvegyiiletck előállítási reakcióira, ezek a körülmények azt jelentik, hogy nem magas hőmérsékleten nem hosszú reakcióidővel és a savas reákciókomponens nem lényeges feleslegével dolgozunk, hogy elkerüljük az oximesoport antiformává történő átalakulását. Az (I) általános képletü vegyületek jelentős antibakteriális hatást mutatnak Gram-pozitív valamint Gram-negatív baktérium csírák ellen is. 4
