185239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3'-bróm-szubsztituált dezacetoxi-cefém-karbonsav-szulfid származékok előállítására
1 185 239 2 laktam, N-bróm-acetamid és N-bróm-3,3-dimetilglutárimid. Különösen előnyös az N-bróm szukcinimid és az l,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoin, amelyek könnyen hozzáférhetők. A brómozást előnyösen a reakcióelegy besugárzásával iniciáljuk, így például wolframszálas izzólámpával, vagy más látható vagy ultraibolya fényforrással. A szililezés után előnyösen savat adunk a reakcióelegyhez, legalább olyan mennyiségben, hogy a jelenlévő bázist vagy bázisokat semlegesítse és adott esetben a reakcióelegyet enyhén megsavanyítsa. A sav nagy feleslegét el kell kerülnünk, mivel a szililezett termék bomlását okozhatja. Megfelelő savak a karbonsavak, szulfonsavak és a szervetlen savak. Előnyösen rövidszénláncú karbonsavakat, nitrocsoportlal vagy halogénatommal szubs/.tituáll karbonsavakat, szulfonsavat vagy hidrogén-halogenideket használunk. Ilyen megfelelő savak például az amidoszulfonsav, metánszulfonsav, 10-kámforszulfonsav, 4-klór-benzolszulfonsav, triklór-ecetsav, trilluor-ecetsav, hangyasav, bróm-ecetsav, 2-klór-benzoesav, 4-nitro-benzoesav, 4-iiitro-fenil-ecetsav, alfa-klór-fenil-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, kénsav, hidrogén-klorid és iüdrogén-bromid. Az amidoszulfonsav különösen előnyös. A találmány szerinti eljárással előállítható különösen értékes vegyülelek az I általános képletü 7-aciI-amino-származékok; ebben a képletben R, jelentése acil-aminocsoporl, és R', R" és R'" jelentése a fenti. Az acil-aminocsoporl bármelyik lehel azok közül, amelyeket a kémiai irodalomban (beleértve a szabadalmi leírásokat is) eddig leírtak vagy a penicillin és cefalosporin-kémiában jártas szakember ismer, és a természetes vagy félszintetikus penicillinekben 6-helyzetben, a természetes vagy félszinteti-5 10 15 20 25 30 35 kus cefalosporinokban 7-helyzelben kapcsolódnak. Az acil-aminocsoport például lehet egyike azoknak. amelyek az ismert penicillinek 6-béta-oldailáncát alkotják, így a fenil-acetamido-, fenoxiacelamido-, benzamido- vagy formamidocsoport. Az acil-aminocsoport kiválasztása különböző tényezőktől függ, így a kiindulási anyag hozzáférhetőségétől. a kívánt gyógyászati hatással rendelkező 45 vegyülettől és a nemkívánatos melléktermékek képződésének lehetőségétől. A cefem-szultoxid kiindulási anyagok a megfelelő penicillinekből ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. Például, ha a 6-acil-amino-penicillán- 50 sav-anhidrid-szulfoxidot egy vízmentes savval, egy szerves szilícium-vegyidet jelenlétében hevítjük, mint azt az l 409415 számú nagy-brilanniai szabadalmi leírás ismerteti, a megfelelő 7-acil-aminodczacetoxi-cefalosporánsavat kapjuk, amelyet ezt 55 követően szulfoxiddá alakíthatunk. így a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait aránylag olcsó termékekből, például penicillin G-ből könynyen előállíthatjuk. A cefalosporánsav kiindulási anyagok reakció-60 képes csoportot is tartalmazhatnak, amelyekkel a leírt reakcióban alkalmazott reaktánsok reakcióba léphetnek. Természetesen ezeket a csoportokat védeni kell. A megfelelő védőcsoportokat a penicillin-65 vagy cefalosporinkémiában jártas szakemberek ismerik. A brómozás szokásos melléktermékei a 2-heIyzetben vagy a 2- és 3'-helyzetben brómozott származékok. A 2,3'-dibróm-sz.ármazékokat könnyen a kívánt 3'-bróm-származ.ékokká alakíthatjuk a 78200174.7 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel (amelyet 0001149 szám alatt bocsátottak közre). Hasonlóképpen, a 2-bróm-származékok ugyanezzel az eljárással a 2-sz.ubszlituálatlan származékokká alakíthatók, és kiindulási anyagként újra felhasználhatók a találmány szerinti eljárásban, megakadályozva ezzel, hogy a kiindulási anyag nemkívánt melléktermék formájában elvesszen. E módszer szerint a 2-helyzetben a debrómozást úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet olyan debrómozó ágenssel kezeljük hidrogéndonor jelenlétében, amely képes a 2-helyzetű brómatomot hidrogénatommal helyettesíteni. A találmány szerinti eljárással előállított 3'bróm-származékokat gyógyászati vagy más szempontból értékes cefalosporinokká alakíthatjuk oly módon, hogy a) a brómatomot a kívánt szubsztituensre cseréljük. b) a szulfoxidcsoportot redukáljuk, c) a szililcsoportot eltávolítjuk, d) kívánt esetben a 7-acil-aminocsoport acilcsoportját másik acilcsoporltal helyettesítjük. A fenti reakciók elvégzésének módjait az irodalomban leírták. Példaként a következőket említjük. a) A brómatomot nukleofil szubsztitúciós reakcióban különféle csoportokkal helyettesíthetjük, például a brómvegyülelet alkálifém-tioláttal reagállaljuk. A reakciót kényelmesen végrehajthatjuk a brómozásnál kapott reakcióeleggyel. Ez egy újabb előnye a találmány szerinti eljárásnak, hogy nem szükséges a brómozott terméket elkülöníteni és tisztítani, mielőtt a brómatomot a 3'-helyzetben különböző szubsztituensekkel helyettesítjük. b) A szulfoxidot foszfor-trikloriddal vagy -tribromiddal redukálhatjuk. c) A szililcsoportot könnyen eltávolíthatjuk, ha a származékot olyan vegyülettel reagáltatjuk, amely aktív hidrogént tartalmaz, így vízzel vagy alkoholokkal. A szililcsoport eltávolítása valamely más reakcióval egy időben is végbemehet. d) A 7-aciI-amino-cefalosporinok dezacilezésének módszerei az irodalomban, így például az 1 041 985 és 1 119 806 számú angol, a 719 712 számú belga és a 68/5048 és 68/5327 számú dél-afrikai szabadalmi leírásokban megtalálhatók. A kapott 7-amino-származékok acilezését a penicillin- és a cefalosporinkémia irodalmában leírt acilezőszerekkel végezhetjük. A találmány szerinti eljárással előállítható termékek közül gyógyászati szempontból értékesek a jól ismert antibiotikumok, a cefazolin, cefaloridin és a cefamandol. A 3'-helyzetben brómmal szubsztituált cefalosporánsav-szulfoxid-származékok mennyiségét a reakcióelegyben a következőképpen határoztuk meg. A lemért reakcióelegyből mintát veszünk, le3
