185239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3'-bróm-szubsztituált dezacetoxi-cefém-karbonsav-szulfid származékok előállítására

mérjük és feleslegben veti éteres diazometán oldathoz adjuk, amely kb. 10% metanolt is tartalmaz. Amikor a nitrogénfejlődés megszűnik, a diazometán feleslegét jégecet kis feleslegével elbontjuk. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot acetonban oldjuk, és az oldat térfogatát egy előre meghatározott térfogatra egészítjük ki mérőlombikban. (Részletes leírás az 1. példában található.)

A .V-helyzetben brómmal szubszlituált cefalosporánsav-szulfoxid-származék melilészlcrénck koncentrációját az így kapott oldatban nagynyomású folyadékkromatográfiás (HLPC) módszerrel határozzuk meg egy összehasonlító oldat segítségével, amely ugyanazon vegyidet ismert mennyiségét tartalmazza.

Az összehasonlitó oldat koncentrációját úgy határozzuk meg, hogy a melilésztert az „összehasonlító vegyülelek előállítása nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis céljára” fejezetben leírt módon elkészítjük, lemérjük és acetonos oldatot készítünk belőle előre meghatározott térfogatú mérőlombikban, és 300 MHz-es NMR készüléken a mennyiségéi meghatározzuk.

A fenti analízismódszerrel kapott hozamértékek pontossága kb. 10%.

Összehasonlító vegviileiek előállítása nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis céljára

a) 7-Benzamido-3-melil-3-cefem-4-karhonsavmetilészter-1 -oxid

5 g 7-benzamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid 150 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját jeges fürdőben hűljük, és éteres diazometán oldatot adunk hozzá feleslegben. Az elegyet fél óra hosszat keverjük és a diazometán feleslegét ecetsavval elbontjuk.

Az oldalhoz metanolt adunk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. 4,5 g (86,6%) 7-benzamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-metilészter-l-oxidot kapunk.

NMR-spektrum (CF,COOD): 2,31 (s, 3H). 3,78, 3,84,4,08, 4,14, (ABq, 2H, J 19,5 Hz). 4,10 (s, 3H); 5,23 (D, 1H, J 4,5 Hz); 6,43 (d, 1H, J 4,5 Hz); 7,54-7,93 (m, 5H, J 8 Hz).

Infravörös sprektum: 3315, 1790, 1732, 1643, 1530, 1249, 1238, 1039 cm '.

h) 7-Fenoxi-aeetamido-3-me(il-3-cefem-4 karhonsav-metil-észter-1 -oxid

7-Fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxidból a fenti módszerrel készítjük, 87-7%-os hozammal.

NMR-spektrum (CDC13-DMS0-D6): 2,08 (s, 3H), 3,64, 3,70, 3,71, 3,78 (ABq, 2H, J 16 Hz);

3,82 (s, 3H); 4,58, 4,63, 4,64, 4,69 (ABq, 2 H, J 13,5 Hz); 4,95 (d, 1H, J 4,5 Hz); 5,99 (dd, !H, J 4.5 és

9,5 Hz); 6,94, 6,97, 7,00, 7,02, 7,28, 7,31, 7,33 (m. 5H).

Infravörös spektrum: 3368, 1765, 1737, 1698, 1528, 1243, 1230, 1062, 1020 cm '.

c) 7-Forniamido-3-nietil-3-cefein-4-karhonsavmetil-észter- l-oxid

Szintén a fenti eljárással állítjuk elő 7-formamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxidból, 84,0%os hozammal.

NMR-spektrum (CF3COOD): 2,32 (s, 3H); 3,78, 3,85, 4,07, 4,13 (ABq, 2H, J 19,5 Hz); 4,10 (s, 3H);

5,15 (d, 1H, J 3,5 Hz); 6,36 (d, 1H, J 3,5 Hz); 8,50 (s, 1H).

Infravörös spektrum: 3320, 1780, 1730, 1725, 1645, 1540, 1230, 1023 cm '.

d) 7-Benzamido-3-bróm-metil-3-cefem-4- karhonsav-metil-észter-1 -oxid

1,4 g (4 millimól) 7-benzamido-3-meti!-3-cefem-4-karbonsav-metilészter-l-oxidot 25 ml diklórmetán- és 50 ml ecetsav elegyével feloldjuk és jeges hűtés mellett 1,2 g (6,8 millimól) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. Az elegyet keverjük és 150 W-os wolfrámszálas izzólámpával világítjuk meg másfél órán át. A reakcióelegyet víz és diklórmetán elegyébe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk és háromszor 500 ml vízzel mossuk. Aktívszenes kezelés után magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet 20 ml-re pároljuk be vákuumban. A terméket 150 ml dietil-éter hozzáadásával csapjuk ki, szűrjük és dietiléterrel mossuk. Átkríslályosításhoz 100 ml forró diklór-metánban oldjuk és 100 ml dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk. így

1,0 g (58,8%) tiszta 7-benzamido-3-bróm-metil-3- cefem-4-karbonsav-metilészter-l-oxidot kapunk.

NMR-spektrum (CF3COOD): 3,94, 4,00, 4,31,

4,37 (ABq. 2H, J 19 Hz); 4,14 (s, 3H); 4,44, 4,48, 4,55, 4,58 (ABq, 2H, J 11 Hz); 5,27 (d, 1H, J 4 Hz);

6,48 (d. !H, J 4 Hz), körülbelül 7,40 (m, 5H).

Infravörös spektrum: 3270, 1790, 1723, 1713, 1645, 1520, 1027 cm '.

e) 7-Fenoxi-acetanúdo-3-bróm-metil-3-cefem-4- karhonsav-metil-észter-l-oxid

7-Fenoxi-acelamido-3-meti!-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid brómozásával a fent leírt módon és 33%-os hozammal készítjük. A vegyületet kovasavgélen kromalografáljuk és 10% acetont tartalmazó diklór-metánnal eluálunk.

NMR-spektrum (DMSO-D6): 3,82, 3,89, 4,01,

4,08 (ABq, 2H, J 1 és 18,5 Hz); 3,88 (s, 3H); 4,51, 4,54, 4,60, 4,64 (ABq, 2H, J 10 Hz); 5,09 (dd, 1H, J 1 és 5 Hz); 6,13 (dd, I H, J 5 és 9,5 Hz); 6,97-7,05, 7,32-7,37 (m, 5H), 8,24 (d, 1H, J 9.5 Hz).

Infravörös spektrum: 3390, 1790, 1736, 1730. 1700, 1530, 1250, 1233, 1024 cm

Jj 7-Formamido-3-bróm-metil-3-cefem-4- karhonsav-met il-észter-l-oxid

7-Formamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsavmelil-észter-l-oxid brómozásával a 7-benzamido-3-bróm-metil-3-cefem-4-karbonsav-metil-észter-1 - oxid brómozására a d) alatt leírtak szerint állítjuk elő 21%,-os hozammal.

NMR-spektrum (DMSO-D6): 3.81, 3,86. 3,99,

4.06 (ABq. 2H, J 19 Hz); 3,89 (s, 3H); 4,51, 4,55. 4.65, 4.68 (ABq, 2 H,J 10 Hz); 5,06 (d, lH,J5Hz);

6.06 (dd, 1H, J 5 és 9,5 Hz); 8,23 (s, 1H); 8,50 (d, 1H. J 9,5 Hz).

Infravörös spektrum: 3280, l780. 1725. 1645, 1530, 1038 cm“1.

A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik. A szililezést nitrogén atmoszférában végezzük, a brómozás során a reakcióelegyet

39 2

52.

5

10

15

20

25

3C

35

40

45

50

55

60

65

4