185239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3'-bróm-szubsztituált dezacetoxi-cefém-karbonsav-szulfid származékok előállítására
185 239 2 A találmány tárgya javított eljárás 3'-helyzetben brómatommal és 7-helyzetben acil-aminocsoporttal szubsztituált dezacetoxi-cefalosporánsav-szulfoxid-származékok előállítására, amelyek a különböző, gyógyászati szempontból jelentős cefalosporánsav-származékok előállításának értékes közbenső termékei. A találmány közelebbről olyan eljárásra vonatkozik, amely során a 3'-helyzetben szubsztituálatlan dezacetoxi-cefalosporánsav-szulfoid-származék karboxil-csoportját védjük, és a kapott vegyületet brómozzuk. Olyan eljárások, amelyek a karboxilcsoport védését és az azt követő brómozást alkalmazzák, az irodalomból, például az 1 326 531 számú nagybritanniai szabadalmi leírásból ismertek. Általában a karboxilcsoportot alifás vagy aromás szénhidrogénekből származtatható alkoholokkal történő észteresítéssel védik. Ez azt jelenti először, hogy a brómozás előtt a karboxil-csoportot észteresíteni kell és másodszor, a farmakológiai szempontból jelentős vegyiiletek előállításának egy későbbi fázisában az észtercsoportot vissza kell alakítani karboxil-csoporttá. így, ha szénhidrogén-észter formájában védjük a karboxilcsoportot, két külön reakciót kell elvégezni, ami a művelet munkaigényét megnöveli és a hozamát csökkenti. Azt találtuk, hogy a 4-helyzetü karboxilcsoport védését és az azt követő brómozást kényelmesen, és jó hozammal el lehet végezni, ha a 3'-helyzetben szubsztituálatlan dezacetoxi-cefalo-sporánsavszulfoxid-származékot egy iners, vízmentes szerves oldószerben szililezzük és a szililvegyületet in situ brómozzuk. így a találmány olyan eljárást tesz lehetővé, amelyben nem szükséges a közbenső terméket a brómozás előtt elkülöníteni. A védő szililçsoport bevezetését és eltávolítását gyorsan és könnyen, lényegében veszteség nélkül elvégezhetjük. Á fentebb említett nagy-britanniai szabadalmi leírás csak egy olyan példát tartalmaz, amelyben feltételezhetően a karboxilcsoport védésére szililcsoportot használnak. Azonban ez a példa éppen azt szemlélteti, hogy a brómozást megelőzően a szililcsoporttal védett közbenső terméket időigényes eljárással izolálni és gondosan szárítani kell. A 72.12992 számú nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentés olyan eljárást ismertet, amelyben a szilil-származékot nem izolálják a brómozás előtt, azonban a brómozott termék csak rossz hozammal keletkezik. A találmány szerinti eljárás előnyös az ismeri eljárásokhoz viszonyítva, mivel a közbenső terméket nem kell elkülöníteni - ami azt jelenti, hogy a folyamat simán és eredményesen végbemegy, úgynevezett „egy lombikban végezhető eljárásaként - és a 3'-bróm-szubsztituált dezacetoxi-cefalosporánsav-szulfoxid-származékok kitűnő hozammal kaphatók. A találmány szerinti eljárásban iners oldószerben dolgozunk. Megjegyezzük, hogy az „iners oldószer” alatt ezen leírásban olyan oldószereket értünk, amelyek nem vesznek részt a brómozási vagy szílilezési reakcióban. Alkalmas oldószerek az alkil- és aril-halogenidek, így az 1,2-diklór-etán, diklór-metán, kloroform, klór-benzol és o-diklór-benzoi; benzol; nitrobenzol; észterek, így az etíl-acetát, metil-acetát és etil-formiát és sziloxánok, így hexametil-disziloxán és/vagy ezen oldószerek elegyei. A dezacetoxi-cefalosporánsav-szulfoxid-származékok gyakorlatilag oldhatatlanok ezekben a szerves oldószerekben, annyira, hogy szuszpenziót képeznek. Szükséges azonban, hogy a kiindulási anyag legalább valamennyire oldódjon az alkalmazott oldószerben. A szililezés befejezésekor általában tiszta oldat keletkezik. A reakció szempontjából megfelelő hőmérséklettartomány —40-től 80 °C-ig terjed, előnyösen a reakciót —10 és 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A szílilezési reakcióhoz szükséges idő néhány perc és néhány óra között változik, a reakciókörülményektől, a szililező szertől és a kiindulási vegyülettől függően. A reakciót előnyösen száraz, iners gáz (például nitrogén) atmoszférában végezzük. A szililezést előnyösen olyan reagenssel hajtjuk végre, amely (a) általános képletű csoportot tartalmaz - ebben a képletben R', R" és R'" jelentése azonos vagy különböző lehet, és legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot jelenthetnek - különösen előnyös a trimetil-szililcsoport. Alkalmas szililező reagensek a szilazánok és a karbamidból, pmidokból, imidekből, foszforimidátokból, szulfonamidokból, amidoszulfonátokból, karbamátokból, hidantoinokból és 2-oxazolidinionokból származtatható szilil-vegyületek, és/vagy elegyeik. A következő vegyületeket például önmagukban és/vagy keverék formájában alkalmazhatjuk: hexametil-diszilazán, N,N'-bisz(trimetil-szilil)karbamid, N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, N- trimetil-szilil-foszforimid-trimetil-szilil-dietilészter, N-trimetil-szilil-amidoszuIfonsav-trimetil-szililészter, N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acetamid, N,Ö-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid, N-metil- N-trimetil-szilil-acetamid, bisz(trimetil-szilil)-szulfát, N,N-bisz(trimetil-szilil)-formamid, N-trimetilszilil-karbaniidsav-trimetil-szililészter, N-trimetilszilil-acetamid, N-trimetil-szilil-kaprolaktám, bisz(trimetil-szilil)-bisz(trimetil-szilil)-etán-diimidát, N-lrimetil-szilil-uretán, N-trimetil-szilil-ftálimid, N-trimetil-szilil-szukcinímid, N-trimetil-szilildiacetamid, N-trimetil-szílil-hexahidro-ftálimid, 1.3- bisz(trimetil-szilil)-5,5-dimetil-hidantoin, bisz(trimetil-szilil)-amidoszulfonsav-trimetil-szililész-ter, N-lrimetil-szilil-triklór-acetamid, N-trimetilszilil-benzamid, N-trimetil-szilil-2-oxazolidinon, 1.3- bisz(trimetil-szilil)-hidantoin, N-trimetil-szilil-4-nitro-benzamid, N-trimetil-szilil-2,2-dimetilpropánamid és N-trimetil-szilil-benzolszulfonamid. A brómozást a dezacetoxi-cefalosporánsavszulfoxid-származékok 3'-helyzetben történő brómozására ismert eljárásokkal végezhetjük. Alkalmas brómozó szerek az N-bróm-amidok, N-brómimidek, N-bróm-hidantoinok és N-bróm-2-oxazolidinonok, így az N-bróm-szukcinimid, N-brómftálimid, l,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoin, 3- bróm-4,4-dimetil-2~oxazolidinon, N-bróm-kapro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
