185238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidino-csoportot tartalmazó peptidek előállítására
1 185 238 2 percig, az Arg(Tmo) esetében pedig 50 °C-on 5 óra hosszat tartó kezeléssel végezzük. 22. példa (1) Z-Arg(Pme)-Pro-Lys(Boc)-Pro-OH szintézise 30 ml metanolban feloldunk 0,59 g olajos Z-Pro-Lys(Boc)-Pro-OMe vegyületet, amelyet H-Pro- OMe, Z-Lys(Boc)-ONB, valamint Z-Pro-ONB sorozat-kondenzációjával állítunk elő. A katalitikus . redukciót ezután palládiumkorom-katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A katalizátort szűréssel elkülönítjük, a szürlelel belöményíljük és a maradékot 10 ml dimetillbrmamidban oldjuk. Az oldathoz hozzáadunk Z-Arg(Pme)-OH-t, amelyet 0,56 g Z-Arg(Pme)-OH.CHA vegyidéiből állítunk elő, továbbá 0,15 g HOBt-t és 0,23 g DCC-t. Az elegyet 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A DCU mellékterméket szüléssel elválasztjuk és az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etilacelátban oldjuk, majd az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonál-oldatlal és 0,2 n sósavoldallal mossuk. Szárítás után az oldószert ledesztilláljuk és az olajos maradékot, amely Z-Arg(Pme)-Pro-Lys(Boc)Pro.OMe vegyidet, 10 ml metanolban oldjuk. Ezután 2 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk az oldathoz hűtés közben és az elszappanosítási szobahőmérsékleten 2 óra hosszat végezzük. A reakcióelegyet 2 ml 1 n hidrogénklorid-oldat hozzáadásával hidegen semlegesítjük. A metanolt ledesztilláljuk és a keletkező olajos csapadékot etilaceláttal extraháljuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, petrolétert adunk a maradékhoz és a keletkező port szűrőn összegyűjtjük, majd etilacetát/éter elegyből ismét kicsapjuk. Kitermelés 0,49 s, az elméleti hozam 53,2%-a. Op. 92-96 °C. [u]^ — 34,4° (c = 0,5, dimetilformamid). Elemi analízis a C44H72OnN8S képlet alapján: számított: C 57,37% H 7,88% N 12,17% S 3,48% talált: C 57.09°; H 7,79% N 11.86°;, S 3,15% (2) Z-Arg(Pme)-ProLys(Boc)-Pro-Gln-G!n-Phe- Phe-Gly-Leu-Met-NN2 szintézise 4,5 ml trifluorecetsav és 0,5 ml víz elegyében feloldunk 0,49 g Boc-Gln-G.ln-Phe-Phe-Gly-Lcu- Met-NH, vegyiddel és az elegyet 10 °C-on 20 percig rázzuk. Ezután az elegyhez hozzáadunk 0,5 ml 1 n hidrogénklorid-oldalol és a reakcióelegyet desztilláljuk. A maradékhoz étert adunk, a keletkező port szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. Ezután a port 15 ml dimetilformamidban oldjuk és 0,1 ml trietilamint adunk hozzá, ha lehűlt. Ezt követően 0.45 g Z-Arg(Pme)-Pro-Lys(Boc)-Pro-OH-t, 0,18 g HONB-t és 0,20 g DCC-t adunk az elegyhez és az. egészet 24 óra hosszal keverjük. A képződött DCU-t szűréssel elkülönítjük és a szürletet betörné* nyítjük. A maradékhoz vizet adunk és a képződő csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd elanol/víz elegyből ismét kicsapjuk. Kitermelés 0,52 g, az elméleti hozam 55,2%-a, Op. 245-250 °C'(bomlik). [u]j? — 32,8° (c = 0,5, dimetilformamid). Elemi analízis a CssH^oO^NigSz képlet alapján: számított: C 57,60% H 7,39% N 14,23% S 3,62% talált: C 57,35",, H 7,48",, N 14,02%, S 3,39% (3) 11-Arg-Pro-Lys-Pro-GIn-Gln-Phe-Phe-Gly- Leu-Met-NHj szintézise (P anyag) 5 ml 9 : 1 arányú trifluorecetsav tioanizol elegyben feloldunk 100 mg Z-Arg(Pme)-Pro-Lys(Boc)Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 vegyületel és az elegyet 50 °C-on 4 óra hosszat rázzuk. A trifluorecelsavat csökkentett nyomáson ledesztillálj uk. a maradékhoz étert adunk és a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk. A csapadékot kis mennyiségű vízben oldjuk, egy I x 10 cm méretű Amberlite ÎRA-410 (acetátforma) oszlopon átengedjük és liofilizáljuk, majd egy 2,5 x 120 cm méretű Sephadex G-25 oszlopon kromatografáljuk és az eluálást 30%-os vizes ecetsavval végezzük. Az előállítani kívánt vegyületben gazdag frakciókat (235-270 ml) egyesítjük és liofilizáljuk. Kitermelés 62 mg. [a]p-79,6° (c = 0,5, 5%-os ecetsav); Aminosav-analízis (savas hidrolízis); Lys 1,00(1), Arg 1,03(1), Gin 2,21(2), Pro 2,15(2). Gly 0,95(1), Met 0,91(1), Leu 1,02(1), Phe 1,95(2). Átlagos kihozatal 85,6"%. A kívánt vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy Arg(Tms) vagy Arg(Tmo) vegyületet használunk Arg(Pme) helyett. A végső lépésben a védőcsoportnak 9 : I arányú trifluorecetsav tioanizol eleggyel való eltávolítását Arg(Tms) esetében 50 °C-on 90 percig. Arg(Tmo) esetében pedig 50 °C-on 5 óra hosszáig végezzük. 23. példa (1) 2.3.5-trimetilanizol szintézise 100 ml DMSO-ban feloldunk 10 g 2,3,5-trimetilfenoll és 10,4 ml metiljodidot. Az oldathoz jeges hűtés közben hozzáadunk 5,6 g 60%-os olajos nátriunhidridel és az elegyet szobahőmérsékleten 10 óra hosszat keverjük. Víz hozzáadása után az elegyet éterrel extraháljuk, utána az éteres réteget vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felelt szárítjuk. Az oldószert desztiIlácíóval eltávolítjuk, amelynek maradékaként olajos anyagot kapunk. Kitermelés 12,9 g (mennyiségi). (2) 4-metoxi-2,3,6-trimetilbenzolszulfonilklorid szintézise 500 ml melilénkloridban feloldunk 4,5 g 2,3,5- trimelilanizolt. az oldatot - 5 °C és — 10 °C közötti hőmérsékletre hüljük és hozzáadjuk 6,0 ml klórszulfonsav melilénkloriddal 400 ml-re kiegészített oldatát. A hozzáadást cseppenként végezzük. A reakcióelegy hőmérsékletét szobahőfokon tartjuk és utána az clegyel jég/5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldal elegybe öntjük. A melilénkloridos réteget vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Ezután 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
