185234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nemionos 5-C-htt 2,4,6-trijód-izoftáltsav-származékok előállítására

'I

185 234

2

le. amelyek már maguk is hidrofilek és viszonylag nem toxikusuk. így nélkülözhető volt a túl terjedelmes. hidrofil szubsztituensek bevitele a kemotoxieitás csökkentésére, ami által a találmány szerinti vegyületek a kívánt nagy jódtartalommal rendelkeznek. Ezek a vegyületek kitűnnek nagy kémiai stabilitásukkal, különösen a hőslcrilizálás körülményei között.

így az (I) általános képletü vegyületek oldatait szokásos módon 120 °C-on, fiziológiás pH-értéken végzett melegítéssel is sterilizálhatjuk. Az oldatoknak nagyobb jódkoncentráció esetén is - a jelenleg használatos ionos röntgenkontrasztanyagokkal összehasonlítva - kisebb az ozmózisos nyomásuk, ami különösen a jó lokális elviselhelöség szempontjából előfeltétel.

A találmány szerinti anyagok különböző állatfajtákkal végzett kísérletek során nagyon jó általános és kitűnő lokális elviselhetöséget mutatnak, igen jó a vérkeringés tűrése és a neuroloxicitás csak csekély. Ezenkívül a találmány szerinti anyagok in vitro vizsgálatok során azt mutatják, hogy rendkívül csekély a proteinekkel való kölcsönhatásuk és ugyancsak csekély a membránkárosító hatásuk.

Végül az új anyagok csak csekély epileptogén hatást mutatnak szubarachnoidális beadás után.

A jő vízoldhaló vegyületek minden olyan alkalmazásra alkalmasak, ahol jódtartalmú, vesén átmenő kontrasztanyagokat alkalmaznak, így pl. az. angiográfia, urográfia, komputertomográfia területén. gyomor-bél-vizsgálatnál, az arlográfia és mielográíia esetében. Különösen előnyösen alkalmazhatók a találmány szerinti vegyületek az angiográfiában, a mielográfiában és olyan esetekben, amikor a rönlgenkontraszlanyagok nem hígulnak gyorsan, mint az i. v. indikáció utáni esetben, így a lokális elviselhelőségnek jelentős szerepe van.

A nehezen vízoldható vegyületek rendkívülien hidrofil jellegük miatt ugyancsak elviselhetők. A lokális elviselhetőségük mindenesetre sokkal jobb, mint az eddig kísérletileg és klinikailag alkalmazott ionos kontrasztanyagok észtereié, így a jotalamsav, a jodipamid és a jopodinsav észterek elviselheíősége. E vegyületek alkalmazási területeként az irodalomban leírt minden olyan lehetőség számításba jöhet, ahol részecskéket tartalmazó kontrasztanyagok kerülnek felhasználásra, így az angiográfia. komputertomográfia, közvetlen és közvetett limfográfia, gyomor-bél-vizsgálal, bronchográfia és más testüregek láthatóvá tétele. Előnyös ilyen esetekben a porok vagy mikrokristályszusz.penziók formájában való alkalmazás, amelyek adott esetben megfelelő slabilizátorokat, így zselatint, humánalbumint, dextránl, polivinilpirrolidont és hasonló anyagokat tartalmaznak. Az így beadott, kevésbé vízoldható, új kontrasztanyagok a szervezetben lassan feloldódnak és túlnyomóan vesén át kiválasztódnak.

A következő táblázatban az új, nemionos röntgenkontrasztanyagok fent említett előnyös tulajdonságainak némelyikét bemutatjuk a következő árnyékot adó anyagok példáján: 2,4,6-lrijódben-zol-1,3,5-trikarbonsav-[trisz-N-(2,3-dihidroxipropil)-N-melil]-lriamid (B), 2,4,6-lrijódbenzol-1,3.5-ti ikarbonsav-trisz-(bisz-2-hidroxietil)-triamid (C), 2,4,6-trijódbenzo!-l,3,5-trikarbonsavbisz-[N-(2,3-dihidroxi-propil)-N-metiI]-tnamid (D) és a 2,4,6-lrijódbenzol-l,3,5-trikarbonsav-lrisz-[N(2,3,4.5,6-pentahidroxihexil)-N-metiI]-triamid (E),

2.4,6-trijódbenzol-l,3,5-trikarbonsav-[(N,N-dimeti 1 )-bisz-(2.3-díhidroxipropil)]-triamid (F) és az 5- N-melil-karbamoil-2,4,6-trijódizoftáIsav-bisz-(2,3- d hidroxi-l-hidroximetilpropil)-diamid (G). Összehasonlításként az ismert metrizamidot (A) alkalmazzuk.

Valamely anyag eloszlási koefficiense tájékoztatást ad a hidrofilitás és ezzel az elviselhetöség tekintetében; mennél kisebb az eloszlási koefficiens értéke, annál jobb a vizsgált anyag elviselhetősége.

Az eritrociták deformálódása (eritrocita-károsodás), amelyet a röntgenkontrasztanyag okoz, az értékelt vegyidet membránkárosító hatásának a mértéke. Ebben az esetben a kutya-eritrocitákon (vörös vértestecskéken) történő echinociaképződést mérjük, ahol a metrizamid hatását 10-nek vesszük. Minden ennél kisebb szám megfelelően jobb elviselhetöséget jelent.

I. táblázat

Nemionos röntgenkontrasztanyagok tulajdonságai a metrizamiddal összehasonlítva

Am;

nt Jiuitar-Stabil hő-r.lns/k'isi

Frilrtxá-PLM1 eper

^Lj(, 1

tahim

sterilizáláskoefficiens

lai. V.*

kány

kor

butim« »I.

károvo-(y. jód kg)

i. v.‘

puller pH

7.6

dús

(g jód/kg)

A

48

nem

0,259

10

12

11

h

45

igen

0.064

2,1

16

II

c

45

igen

0,131

1.8

12

1)

50

igen

0.074

4.2

H

34

igen

0.001

0.3

F

50

igen

0.171

2.7

14

11

G

47

igen

0.065

2.8

19

+ Befecskendezési sebesség 2 ml/perc;

Koncentráció 300 mg/inl;

Megfigyelési idő 24 óra

A találmány kiterjed az (I) általános képletü vegyületek alapján felépülő új röntgenkontrasztanyagokra, amelyek i rész valamely (1) általános képiéül 2,4,6-trijód-ftálsav-származékot, 0,1-20 rész vizet, valamint fiziológiás pH-érték beállításához elegendő pufferoló anyagot és kívánt esetben egyéb, röntgenkontrasztanyagokhoz általános alkalmazott adalékanyagot tartalmaznak.

Az (I) általános képletü vegyületek alapján felépülő új röntgenkontrasztanyagokat önmagában ismert módon állítjuk elő, például úgy, hogy az árnyékot adó anyagot a galénusi gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott adalékokkal, például stabilizátorokkal, így EDTA-nátriumsóval, EDTA-kalcium-dinátrium-sóval, fiziológiailag elviselhető púderokkal, nálrium-kioriddal és hasonlókkal elegyítjük és intravénás alkalmazásra megfelelő formává alakítjuk. Az új röntgenkontrasztanyagok koncentrációja vizes közegben a röntgendiagnosztikai módszerhez, igazodik. Az új vegyületek előnyös koncentrációja és dózisa 5Ö-400 mg J/ml a koncentrációra és 5-500 ml a dózisra vonatkozóan. Különösen előnyösen a 100-400 mg J/ml tartományba eső koncentrációk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3