185195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diabenzo-oxa-aza-tia-aza, ill -diaza-cikloalkán-vegyületek előállítására
1 185 195 2 A találmány tárgya eljárás új dibenzo-oxa-aza-, dibenzo-tia-aza-, illetve -diaza-cikloalkán-vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, továbbá e vcgyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletéi vegyületek — e képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy >NR5 képletű csoport — ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R) és R2 jelentése hidrogénalom, halogénatom, hidroxil-, amino-, metilén-dioxi-, 1—4 szénatomos alkilvagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-(l —4 szénatomos alkil)- vagy (3-5 szénatomos cikloalkil)-(l —4 szénatomos alkil)-csoport, és n jelentése 0,1 vagy 2 — és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására. A találmány szerinti vegyületek értékes, központi idegrendszerre irányuló, közelebbről erős pszichóziselíenes hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet a 3 452 046 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, illetve a 71 07 494 számú francia szabadalmi leírás, de ezek a vegyületek nem tartalmaznak karbamid-csoportot, illetve guanidino-csoportot az aliciklusos nitrogénatomon. A vegyületek farmakológiai hatása is eltérő. Az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben X, Rj, R2 és n jelentése a már megadott és Yt és Y2 jelentése halogénatom — egy (III) általános képletű aminnal — a képletben R jelentése a már megadott — reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott, R helyén benzilcsoportot tartalmazó vegyületet debenzilezünk és/vagy egy kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet alkilezünk ésjvagy egy kapott vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítunk. A (II) általános képletű kiinduló anyagokat az ilyen típusú vegyületek előállítására általánosan használt módszerekkel készítjük. Teljesség végett hivatkozunk az a) reakcióvázlatra, melyben vázlatos formában bemutatjuk ezeknek az anyagoknak több, általánosan alkalmazott előállítási módszerét. Nyilvánvaló, hogy egy találmány szerinti vegyillet a fentebb említett gyűrűzárási módszer végrehajtása után átalakítható egy másik, találmány szerinti vegyüietté. így például egy (I) képletű olyan vegyület, melynek molekulájában a nitrogénatomhoz nem kapcsolódik helyettesítő (tehát R jelentése hidrogénatom), a szokásos módon alkilezhető, például úgy, hogy egy alkil- vagy aralkil-halogeniddel reagáltatjuk, vagy úgy, hogy a nitrogénatomon előbb acilezést végzünk, és az így kapott N-acil-származékot redukáljuk. A nitrogénatom a metilezést célszerűen az Eschvvcilcr-Clarke reakció segítségével hajtjuk végre (azaz formaldehid és hangyasav segítségével), vagy úgy, hogy a nitrogénatomon helyettesítetlen (I) képletű vegyületet formaldehiddel és nátrium-ciánbórhidriddel reduktív alkilczésnek vetjük alá alkalmas oldószerben, például acetonitrilben. Egy további, általánosan alkalmazott módszer szerint úgy járunk el, hogy az (I) képletű, nitrogénatomon helyettesített vegyületet (melynek molekulájában R jelentése fenil-alkil- vagy alkilcsoport) dezalkilezés, illetve dez-aralkilezés útján alakítjuk a megfelelő, nitrogénen helyettesítetlen (I) képletű aminná (melynek molekulájában R jelentése hidrogénatom). így például egy >N-benzil csoport egyszerű módon átalakítható a megfelelő >NH csoporttá katalitikus hidrogénezéssel. Végezhető azonban a dezalkilezés, illetve dez-aralkilezés olyan módon is, hogy a nitrogén alkil- vagy fenil-alkil-csoporttal helyettesített (I) képletű amint előbb a klór-hangyasav valamilyen észterével (vagy bróm-ciánnal) reagáltatjuk, s ezt követően az így kapott karbamátot hidrolizáljuk. Ez a karbamát egyébként mefilcsoporttá is átalakítható általánosan ismert redukciós módszer segítségével. Azon (1) képletű vegyületek, melyek molekulájában az R] és R2 csoportoknak legalább egyike hidroxil-csoport, úgy is előállíthatok, hogy a benzolgyűrű(k)höz kapcsolódó megfelelő alkoxi-, előnyösen a megfelelő metoxiesoportot tartalmazó (I) képletű vegyületet valamely savval, például brómhidrogénsawal vagy bór-tribromiddal dezalkilezzük, előnyösen demetilezzük. A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sóit a szokásos módon állítjuk elő, úgy, hogy az (I) képletű szabad bázist savval hozzuk kölcsönhatásba. Alkalmas savak például a sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, foszforsav, ecetsav, maleinsav, malonsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav és szalicilsav. Terápiás célra az (I) képletű vegyületek orálisan (szájon keresztül) vagy parenterálisan adagolhatok. Megfelelő vivőanyagokkal keverve olyan gyógyszerformává alakítható, mely alkalmas az orális alkalmazásra; ilyenek például a tabletták, bevonatos tabletták és pirulák. Injekciós célra az (I) képletű vegyületeket oldjuk, emulgeáljuk vagy szuszpendáljuk egy befecskendezés céljára megfelelő folyadékban. Az (I) képletű vegyületek formulázhatók (kiszerelhetek) továbbá végbélkúp vagy permet formájában is. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen naponta 0,01 mg-tól 10 mg-ig terjedő mennyiségben adagoljuk 1 testsúly-kilogrammra vonatkoztatva. Embergyógyászati célra a javasolt napi dózis 1 mg-tól 500 mg-ig terjed. Rj, R2 jelentésének meghatározásában alkilcsoporton előnyösen például metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, izobutil-csoportot értünk. R jelentésének meghatározásában alkilcsoporton ugyanazt értjük, mint fentebb. R jelentésének meghatározásában a feni1-(l—4 szénatomos alkil)-csoporton olyan alkilcsoportot értünk, amelyet fentebb Rj és R2 csoportokra vonatkozóan meghatároztunk, amely azonban helyettesítve van fenilcsoporttal. A fenil-alkil-csoport előnyösen benzil-, feniietil- és fenil-propil-csoport. Az alkoxi-csoportokban jelenlevő alkilrész (lásd az Rí és R2 fenti meghatározását) jelentése ugyanaz, mint amit fentebb Rt és R2 meghatározásában az alkilcsoportra vonatkozóan megadtunk. Rí és R2 jelentésének meghatározásában halogénatomon értjük a fluor-, klór-, brórn- és jódatomot. Ezek közül előnyös a klóratom. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azon származékok, melyek molekulájában (egymással kombinálva, vagy önmagukban): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 a
