185193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, bázikusan szubsztituált4-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c] piridinek előállítására
1 185 193 2 mérsékleten butíl-lítiummal reagáltatva és ezt követően, hűtés közben dimeti! formamidot adunk hozzá. Lehetséges, de nem feltétlenül szükséges, hogy az így előállított (II) általános képíetű kiindulási anyagokat izoláljuk; ezeket in situ is felhasználhatjuk a kívánt végtermékek előállításához. Az (1) általános kepietű végtermékeket kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká alakíthatjuk át. Savként alkalmasak egyaránt szervetlen savak, így halogénhidrogénsavak, kénsav, foszforsav, aminoszulfonsav és szerves savak is, így hangyasav, ecetsav, propionsav, tejsav, glikolsav, giükonsav, maleínsav, borostyánkősav, borkősav, benzoesav, szalicílsav, citromsav, aszkorbinsav, p-toluolszulfonsav vagy oxietánszulfonsav. Az (I) általános képietű új vegyületek és azok savaddíciós sói értékes gyógyszerek. Néhány speciális tesztből kiderült, hogy erős antidepresszív tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen timoleptikus és központizgató hatásúak. Az antidepresszív hatás tesztje a reserpin-autogonizmus, a reserpin által okozott hipotermikus hatás megszüntetése. Ezt a vizsgálatot egereken végezzük el; adagonként 5 állatot alkalmaztunk. 17 órával a 2 mgjkg reserpitmek i.p. beadása után 19 °C szobahőmérsékleten mértük perifériásán a test hőmérsékletét. Ezután a tesztanyagot szájon át adtuk be és a testhőmérsékletet 1, 3, 5 és 7 óra eltelte után mértük. Minden egyes mérési időponthoz meghatároztuk az átlagos hatásos adag (EDso) értéket. Ez az az adag, amelynél a reserpinnel kezelt állatoknak a testhőmérséklete a nem kezelt kontrollállatok normálhőmérsékletét 50%-kal közelíti meg. A következő táblázat mutatja az eredményeket: Rescrpin-antagoniziruis LDS0 egéren p.o. Vegyület 1 (mg/kg) 357 óra után 2-Hidroximetil-6-metil-4-(p-toliI)-4,5,6,-7-íetrahidro-tieno-2,5 0,24 2,5 > 10-740 {2,3-c]piiidin-hidrokloríd 2-MorfoünometiM-(p-bróm-fenit)-6- -mctil-4,5,6,7-tetrahídro-fieuo|2,3-c]piridin-dimaleát 22 1,7 1,7 10,0 >640 2-Morfolinometil-4--{p-klór-fenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-cl-piridin-dimaleát >40 2,6 12,0 2,5 >640 1. példa 2-Acetila?nino-4-(p-bróm-fenü)-6-metil-4,5,6,7-telrah idro-tieno [2,3-c jpmdin 4 g (0,01 mól) 4-(p-bróm-fenír)-6-metil-2-nitro-4,5,6,-7-tetrahídro>-tieno[2,3-c]pindmt 20 ml jégecetben szuszpendálunk és 20 g ón-{II)kloridnak 40 ml koncentrált sósavval készült oldatával elegyítjük. A reakció befejeződése után jégre öntjük, az oldatot rneglúgosítjuk cs éterrel extraháljuk. Az oldószer iedesztillálása után a maradékot 25 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük és rövid ideig 50 °C-cn tartjuk. Ezt követően vizet adunk hozzá, meghigosítj ik és etilacetáttal extraháljuk. Az oldószer részleges t (távolítása után kiváló kristályokat leszűrjük. Kitermelés: 2 g (55 %); olvadáspont: 218-220 °C (bomlik). A k indulási vegyületet a következő módon kapjuk: 14,5 g (0,047 mol) 4-(p-bróm-fenil)-6-metil-tetrahídro-ticn r [ 2,3 -c} pír id innék 100 ml trifluoreceísawal készült oldatához hűtés mellett 25 ml füstölgő salétromsavat \ gy csepegtetünk hozzá, hogy a hőmérséklet 20 °C fölé nr emelkedjék. Az adagolás befejezése után, még 30 pejcig keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, koncentrált ammóniumhídroxiddal rneglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az oldószer Iedesztillálása után alkoholos sósavoldatból a4-(p-bróm-fenii)-6-metil-2-nitro-4,5,6,7-tetrahídro[2,3-c]piridm hidrokloridja kristályosodik ki. Kitermelés: 12 g (66 %); olvadáspont: 205-207 °C (bomik). 2. példa 2-Aminn-4-( p-klór-fenil)A-metiM ,5,6,7-tetrahidro-licn/ ‘-| 2,3-c [piridin 7 g (0,0023 mol)4-{p-klór-fenil>6-metil-2-nUro-tetrahidn-tieno[2,3-c]piridint 70 ml tetrahidrofurán/alkohol 1:1 arányú elegyében 0,7 g platina/szén katalizátor jelenlétéi en 5 bar hídrogéngáz-nyomás alatt több órán át hídrogé íezünk. A katalizátor kiszűrése után alkoholos maleinsav hozzáadására a címvegyület maleátja válik ki. Kitermelés: 5,4 g (60 %); olvadáspont: 165 — 166 °C (bomlik). 3. példa Morfolino-metil)-4-(p-bróm-fenil)-6-metil-4,5,6,7 - •tel ahidro -tieno [2,3-c]piridin 6,46 g (0,02 mol) 4-(p-bróm-fenil)-2,6-dimeti!-tetrahidro-tieno[2,3-cjpirídint 50 ml széntetrakiorídban 2,6 g N-brómszukcinimíddel és 0,1 g azo-bisz-ízobutironkrülel több órán át forralunk. Ezután a keletkezett szukcinimidet leszívatjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradéko lassan feleslegben alkalmazott morfolínnal elegyítjük és 10 percig 50 C-on keverjük. A címvegyületet a vizes fázisból éterrel extraháljuk. Aceton-maleínsav-elegyből, mint dimaleát kristályosodik ki. Kitermelés: 5,85 g (46 %); olvadáspont: 155-156 °C (b rmlik). 4. példa 2-Metoximetil-4-(p-klór-fenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrah dro-tieno[2,3-c]piridin 2,79 g (0,01 moi) 4-(p-kIór-fenil)-2,6-dimetil-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridint 50 ml széntetrakiorídban oldunk és 1,8 g N-bróm-szukcinimiddel és 0,1 g azo-bisz-izobutironitrillel több órán át forraljuk. A keletkezett szukcin- i nidet leszívatjuk és az oldószert forgó bepárló készülélen ledesztilláljuk. A maradékot 0,01 mól metanolos liátriummetiláttal elegyítjük és rövid ideig forraljuk. 5 10 15 20 25 30 35 10 15 50 55 60 65 3
