185193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, bázikusan szubsztituált4-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c] piridinek előállítására

1

185 1 (ï3

2

Ezt követően vízzel elegyítjük és éterrel extraháljuk. Éteres sósavoldat hozzáadására a címvegyüiet hidrokloridja kristályosodik ki.

Kitermelés: 1,74 g (53 %); olvadáspont: 238-239 °C (bomlik).

5. példa

2-Hidroxime!il-6-metil-4-(p-toHl}-4,5,6,7-tetrahidro-lieno [2,3-c]pirid in

22 g 2-formi!-6-metil4-(p-tolil)-4,5,6,7-tef.rahidro-tieno[2,3-c]piridint 100 ml dioxánban oldunk és 4 g nátriumbórhidrid 50 ml vízzel készült oldatával óvatosan elegyítjük. A reakció befejeződése után a náíriumbórhidridet sósaw'aí bontjuk el. Az ammóniumhidroxiddal meglűgosítctt oldatból a címvegyületet éterrel extraháljuk és hidrokloridként választjuk le.

Kitermelés: 12,3 g (58 %); olvadáspont: 238-230 °C (etanol).

A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

32,3 g (0,1 mol) 2-bróm-6-metil-4-(p-tolil)-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridmnek 30 ml abszolút éterrel készült oldatához -30 °C-on 0,15 mól butil-iítium n-hexános oldatát csepegtetjük hozzá és szobahőmérsékleten két óra hosszat keverjük. Ezután —30 °C-on lassan 20 mi dimetil-formamidot adunk hozzá. A reakció befejeződése után először jéggel, majd 2n sósavval elegyítjük. Ammóniumhidroxiddal semlegesítjük és etilacetáttal extraháljuk.

Kitermelés 2-formil-6-rnetil4-(p-tolil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridinre: 22g(80%); világos sárga olaj.

6. példa

2-(Metil-ammo-metil)4-(p-metoxi-fenil)-6-metil-4,5,-6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin

2,87 g (0,01 mól) 2-formil-4-(p-metoxi-fenil)-6-metil-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridinnek (az 5. példával analóg módon előállítva; világos sárga olaj) 70 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát meülamin-felesieggel és Raney-nikkellel 5 bar hidrogéngáz-nyomás alatt több órán át 60 C-on tartjuk. A katalizátor leszívatása után a címvegyület alkoholos maieinsav-oldat hozzáadása után mint dimaleát válik ki.

Kitermelés: 3,4 g (65 %); olvadáspont: 143-144 °C- 7. példa

2-Morfolinometil-4-(P'klé>r-fenil)-6-metil-4,5,6,7-íetrah idro-tieno [2,3-e \piridin

4,54 g (0,02 mol) 2-hidroximetil-4-(p-klór-femí)-6- -metil4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-cjpindint 30 ml etilénkloridban tionilklorid feleslegével melegítünk. A reakció befejeződése után vákuumban bepároljuk, lassan feleslegben alkalmazott morfojinnal elegyítjük és 10 percig 50 °C-on keverjük. A címvegyületet a vizes fázisból éterre! extraháljuk. Aceton/maleinsav-oldatból, mint dimaleát kristályosodik ki.

Kitermelés: 6,2 g (52 %); olvadáspont: 162-163 °C (bomlik).

8. példa

2-Metoximetil-4-(p-klór-fenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro -lieno[2,3-c ]pirídin

4,54 g (0,02 rnol) — a 7. példa szerint előállított — 2-hidroximetil-vegyületet — a 7. példában leírtak szerint — tioniikloriddal kezelünk. A reakció befejeződése után 0,02 mol metanolos nátriummetilát-oldattal elegyítjük és rövid ideig forraljuk. Ezt követően vizet adunk hozzá és éterrel extraháljuk. A címvegyületet hidrokloridként kapjuk meg.

Kitermelés: 4,2 g (64 %); olvadáspont: 238-239 °C (bomlik).

A következő táblázatban felsorolt vegyüieteket az előző példákban leírtak szerint állítjuk elő:

Példa

R.

R,

R3

R<

Op.°C Só

9-NI!;

Br

H-CH3

145 - 147 malcinát

10-NH-CO-CH,

Cl

H-ch3

(bomlik)

227-229

11

HjN-CH,Cl

H-ch3

(bomlik)

186-187 dimalcinát

12

t-Bu-NH-CH,Cl

H-ch3

(bomlik)

215-216 dimalcinát

13

(Et), N-CH, -Br

H

~ch3

(bomlik)

117-118 dimalcinát

14

(Et)jN-CH, -a

H-CH,

(bomlik)

75 dimalcinát

15

morfolino-CHj --OCH,H-CH3

(bomlik)

156-157 tJ imale inát

16

pirrolitlino—CHj-Cl

H- ch3

(bomlik )

172-173 dimalcinát

17

pirrolidino-CH,—

Br

H-CHj

(bomlik)

169-170 dimaleinát

18

pirroíidino-CHj-OCH, H-CH,

(bomlik)

178-179 dimalcinát

19

CHjO-CH,Br

H-CH,

(bomlik) 167-168 metán-70

HO-CH,-OCH3 h-CH,

(bomlik) szulfonát 221-222 klorid

n

C,HS -NHCH,—OCH,H-CH3

147-148 dimalcinát

32

hexaniclilénimino-CHj -a

m-Q-CH,

172 -173 klorid

13

HO -CHj -H

H-CH j

220-221 klorid

74

HO-CH,p

H-CH,

210-211 klorid

Gyógyszerkészítmények

ij Drazsék

1 drazsémag tartalma:

találmány szerinti hatóanyag 25,0 mg

tejcukor 50,0 mg

xukoricakeményitő 22,0 mg

zselatin 2,0 mg

Tiagnéziumsztearát 1,0 mg

100,0 mg

Előállítás

A hatóanyagnak a tejcukorral és a kukoricakeményítővel készült keverékét 10 %-os zselatin-oldattal ! mm-es lyukméretű szitán granuláljuk, 40 °C-on szárítjuk és még egyszer átszitáljuk. Az így kapott granulátumot magnéziumszteaiáttal keverjük össze és préseljük. Az így ka-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4