185193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, bázikusan szubsztituált4-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c] piridinek előállítására
1 185 193 2 A találmány tárgya eljárás a?; (í) általános képletű új, 4-fenil4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridinek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben R( amino-, acetil-aminocsoportot, (a) általános képletű csoportot, hidroxi-metii- vagy metoxi-metíi-cso portot, R2 és R3, amelyek azonosak vagy különbözők lehetnek, hidrogén-, klór-, fluor-, brómatomot, trifluor-metil-, hidroxi-, metoxi-, metil- vagy eíiksoportot, R4 1 -3 szénatomos egyenesíáncú vagy elágazóláncú a'ikilcso portot, Rs és R6 azonosak vagy különbözők lehetnek, hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportoí vagy nitrogénatommal együtt 5-, 6- vagy 7-tagú telített gyűrűt jelentenek, miközben a 6 tagú gyűrűben adóit esetben egy -CII2 — csoportot oxigén-atom helyettesíthet:, A találmány továbbá kiterjed az előbbiekben megnevezett végtermékek fiziológiailag elviselhető savakkal képzett addíciós sóinak az előállítására is. Az új vegyületeket a (II) általános képletű tieno [2,3-c]piridinből kiindulva állíthatjuk elő, amelyben X nitro-, klór-metil-, bróm-metii- vagy formilcsoportoí jelent és R2, R3 és R4 a fent megadott jelentésüek. Az (I) általános képletű végtermékeket, amelyekben Rj aminocsoportot jelent, a nitrocsoportnak megfelelő redukálószerrel, így platinn/szénnc! vagy palládiummal történő redukciójával nyerjük. A reakciót oldószerekben, így tetrahidrofuránban, alkoholban, éterben vagy dioxánban hajtjuk végre. A fent megnevezett redukálószerek helyett a nitrovegyületet ecetsavban is feloldhatjuk és ón(II)-klorid sósavas oldatával redukálhatjuk az aminovegyületté. Az aminovegyületet azután kívánt esetben a szokott módon ecetsavanhidriddel történő reakcióval, az acetilamino-vegyületté alakíthatjuk át. Az (!) általános képletű vegyületeket, amelyekben R] (a) általános képletű csoportot jelent, olyan (II) általános képletű vegyületből kiindulva kapjuk, amelyben X halogén—metil-csoportot jelent; ezt a vegyületct a kívánt aminnal, illetve ammónium-hidroxidda! vagy egy ammóniát szolgáltató vegyülettel inert oldószerben, így éterben, dimetílformamidban , tetrahidrofuránban vagy alkoholban, vagy az alkalmazott amin feleslegével, előnyösen 50-100 °C hőmérsékleten icagállatjuk. A 2-mcloximctil-vegyületet is a (lí) általános képletű megfelelő 2-halogénmetil-vegyületből kiindulva alacsonyabb szénatomszámú alkoholban, előnyösen metanolban, nátrium-metiláttal reagáltatva állítjuk elő. Az olyan végtermékek előállításánál, amelyekben az R1 csoport aLkil-amino-meíiicsoportot vagy hidroxi-metilcsoportot jelent - előnyösen a megfelelő (II) általános képletű 2-forrnil-vegyüietekből indulunk ki. Az első esetben a formilvegyületet primer amin Feleslegével és redukálószerrel, így Raney-nikkeilel reagáltatjuk. A hidroxi-metii-vegyületet nátriumborohidridde! megfelelő oldószerben, például dioxánban kapjuk. Az (I) általános képletű végtermékből is a megfelelő 2-metoxi-metil vegyülethez. juthatunk; először a hidroxi-metil-vegyületet t.ionilkloriddal és ezt követően metanolban nátrium-metílátta! reagáltatjuk. A fent leírt eljárások szerint állíthatók elő például a következő vegyületek, adott esetben azok savas addíciós sói: 2-Ammo-4-(p-brom-fenil)-6-meíil4,5, 6, 7-tetrahidro- ieno[2,3-c]píridin, 2-Aniino4-(p-klór-fenil)-6-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-tieno[2,3-cjpiridin, 2-Acetilamino-4-(p-bróm-fen!l)-6-meti!-4, 5, 6, 7-tet?ahidro-tieno[2,3-cjpiridin, 2-Acetiiamino4-{p-klór-fenil)-6-metii4, 5, 6, 7-tetraludro-tieno[2,3-cjpiridin, 2-Aminometil4-(p-klór-fenii)-6-inetü4, 5, 6, 7-tetra!iidro-tieno[2,3-cJpiridin, 2-Metilaminometil4-(p-metoxí-fenil)-6-metil4, 5, 6,- 7 -tetrahid ro-tienof 2,3 -c jpii idin, 2-(terc-butil-amino-rnetil)4-(p-k!ór-fenil)-6-metil4,-5,6,7 tetrahid ro-tienof 2,3-cjpiridin, 2-Etilaminometil4^(p-metoxi-fenil)-6-metil4, 5,6,7- -tetrahidro-tieno[2,3-cjpiridin, 2-Dieti]aminometil4-(p-bróm-fenil)-6-metil-4, 5, 6, 7- tetrahidro-tienof 2,3-cjpiridin, 2-Dietilaminometil4-(p-klór-fenil)-6-metil4, 5, 6, 7- -íetrahidro~tieno{ 2,3-cjpiridin, 2-Moríolinometi!4-(p-brórn-fenil)-6-inetil4, 5, 6, 7- 4etrahidro-tieno[2,3-cjpiridin, 2-Morfolinometil4{p-klór-fenil) 6-rnetil4,5, 6,7-tetrahidro-tieno[2,3-cjpiridin, 2 Morfolinometil-4-(p-metoxi-fenil)-6-metil4, 5,6,7- -tetrahidro-tienof 2,3-cjpiridin, 2-PirroIidinometi!-4^p-kIór-fenil)-6-metil4,5,6, 7-tetrahid ro -tieno[ 2,3 -cjpirid in, 2-Pirrolidinometil4-(p-bróm-fenil)-6-metil-4, 5, 6, 7- -tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin, 2-Pirrolidinometil4-(p-metoxi-fenil)-6-metil4, 5, 6,7- -tetrahidro-tieno[2,3-cjpirid in, 2-Hidroximetil4-(p-íolil)-ó-metil4, 5,6, 7-tetrahidro-íieno[2,3-c]piridin, 2-Hidroxímelil4-(p-metoxi~fenil)-6-metil4,5,6,7-tetrahid ro-tienof 2 ,3 -c] piridin, 2-Hidroximetii-4-(p-fluor-fenil)-6-metíl-4, 5,6,7-tetrahidro-t.ieno[2,3-cjpiridin, 2-Metoximetil-4-(p-bróm-fenil)-6-metií4, 5, 6,7-tetrahidro-tieno[2.3-c]piridin, 2-MetoximetiI-4-(p-kÍór-feni!)-6-metií4, 5, 6,7-tetrahidro-tienof 2,3-cjpiridin, 2-Hidroximetil4-{3,4-dimetoxi-feni!)-6-metil4,5,6,7- -tctrahidro-ticnol2,3 -cjpiridin, 2-Hídroximetil4-(3,4-dihidroxi-fenil)-6-metii4,5,6,7- -te trahidro -tienof 2,3 -cjpiridin, 2-Hexameti!éniminometil4-(3-,4-diklór-fenií)-6-metíl-4, 5, 6,7-tetrahidro-tieno[2,3-cjpiridin. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket önma- , gában ismert eljárással állíthatjuk elő: A nitrocsoportot a molekula 2-helyzetébe az ezen a helyen nem szubsztituált yegyület nitrálásával vihetjük be trifluoreceísawa! és füstölgő salétromsavval hűtés mellett. Azokat a vegyületeket, amelyekben X halogén-metilcsoportot jelent, például a megfelelő 2-metil-vegyüleí N-halogén-szukcinimiddel gyökös iniciátor jelenlétében, például azobisz-izobutironitrilnek a jelenlétében forrás hőmérsékleten való reagáltatásával állíthatjuk elő. A 2-formil-kiindulási vegyületek előáliíthatók a megfelelő 2-halogénvegyületek vízmentes éterben szobahő5 10 15 20 25 .30 35 40 45 50 55 60 65 1
