185184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3béta, 7béta, 15alfa-trihidroxi-5-androsztén-17-on és 3,15 dipivalátjának előállítására
1 185 184 2 A találmány az új 30,70,15a-trihidroxi-5-androsztén-17-on és 3,15-dipivalátjának előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható 30,70,15a-triol, illetve ennek 3,15-diészterei közbenső termékek nagyon hatásos anti-aldoszteronok, például a 60,70; 150, 160-dimetiIén-3-oxo-l 7ft-pregn-4-én-21,17-karbolakton előállításánál (2 652 761 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat). A találmány szerinti eljárással előállítható 30,70,15a-triolnak ilyen aldoszteronantagonistáknak az előállításához való alkalmazása különösen előnyös, mert az eddigi 15 lépésből álló szintézist, amely a 30-hidroxi-5-androsztén-17-onból indul ki, három lépéssel megrövidíthetjük. Emellett a kitermelés több mint a háromszorosára megnövekszik. À 60, 70; 150, 160-dimetilén-3-oxo-17a-pregn-4-én-21,17-karboIakton 15 lépéses szintézise a következő reakciólépcsőkön át vezet: 1. 30-hidroxi-5-androsztén-l 7-on ketálozása etilénglikollal 17,17-etiléndioxi-5-androsztén-30-ol-vegyületté; 2. Brómozás a 16-helyzetben 16a-bróm-17,17-etiléndioxi-5-androsztén-30-ol-vegyületté; 3. Hidrogénbromid lehasítása 17,1 7-etiléndioxi-5,15- -androsztadién-30-ol képzése közben; 4. A ketál hasítása 30-hidroxi-5,15-androsztadién-17- -on kialakítása mellett; 5. A A15-kettőskötés metilénezése Corey szerint 30- -hidroxi-150, 160-metilén-5-androsztén-17-on-vegyú!etté; 6. Mikrobiológiai hidroxilezés a 7.-es helyzetben 30,70- -dihidroxi-150,160-metilén -5 - androsztén-17-on-vegyületté; 7. A 3-hidroxilcsoport észterezése 70-hidroxi-l 50,160- -metilén-30-pivaloiloxi-5 -androsztén-17-on-vegyületté; 8. A À5 -kettőskötés epoxidálása 5,60epoxi-70-hidroxí-150, 160-metilén-30-pivaloiloxi -50- androsztán-17- -on-vegyületté; 9. A 70-OH helyettesítése 7a-klórraí 7a-klór-5,60- -epoxi-150, 160-metilén-30-pivaloí!oxJ-50-androsztán-17- -on képzése közben; 10. Epoxidhasítás és klóreltávolítás 5-hidroxi-l 50, 160-metilén-30-pivaloiloxi-50-androszt-6-én-17on kialakítása mellett; 11- A 3-aciloxicsoport hidrolízise 30,5-dihidroxi-l 50, 160-meti!én-50-androszt-6-én-l 7-on-vegyületté; 12. A A6-kettőskötés metilénezése 30,5-dihidroxi-60, 70: 150,160-dimetilén-50-androsztán-l 7-on-vegyületté; 13. Reakció propargilalkohollal 17a-(3-hidroxi-l-propinil)-60,70; 150, 160-dimetilén-50-androsztán-30.5, 170-triol-vegyületté; 14. Hidrogénezés 17a-(3-hidroxi-propil)-60, 70; 150, 160-dimetilén-50-androsztán-30,5,170-triol-vegyületté; 15. Oxidáció laktonképzés közben 60,70; 150, 160-dimet ilén-3-oxo-17c<-pregn4-én-21, 17-karbolakton-vegyületté. Abban az esetben ellenben, ha a találmányunk szerinti eljárással előállítható 30,70,15a-trihidroxi-5-androsztén-17-on-vegyületet alkalmazzuk közbenső termékként, akkor a kívánt 60,70; 150,160-dimetilén-3-oxo-l 7a-pregn-4-én-21,17-karboIakton vegyületet előnyösebben kaphatjuk, ha a szintézist ugyanazzal akiindulási anyaggal végezzük, például a következő módon: 1. A 30-hidroxi-5-androsztén-17-on mikrobiológiai hidroxilezése 7a- és ISa-helyzetben; 2 2. A 7a-hidroxilcsoport epimerizáíása a találmány szerinti eljárással 70-hidroxilcsoporttá; 3. A 30- és 15a-hidroxilcsoport részleges észterezése pivalinsawal; 4. A 150,160-metiléncsoport bevitele Corey szerint; 5-12. lépések azonosak az előzőleg leírt 8—15. szintézislépésekkei, A találmány szerinti eljárással előállítható vegyület ipari alkalmazásaként e lépéseket az A-H. példákkal mutatjuk be. Ismeretes, hogy 30-hidroxi-A5-szteroidokat 30,70-dihidroxi-As -szteroidokká alakíthatunk oíy módon, hogy a megfelelő 3-acetátot 3,5-dimetiIpirazol jelenlétében króm(VI)-oxiddal, illetve tercier-butilkromáttal alliloxidáljuk és ezt követően a 7-oxocsoportoí íítium-tri-tercier-butoxi-alanáttal redukáljuk. Ennek az eljárásnak azonban megvan az a hátránya, hogy a kihozatal viszonylag csekély és nem alkalmazható olyan szteroidokra, amelyek további reaktív csoportokat, így 17-oxo- és egy 15-hidroxilcsoportot tartalmaznak. A találmány kidolgozásával az volt a célunk, hogy olyan eljárást szolgáltassunk, ameiy ezeket a hátrányokat kiküszöböli. A feladatot a találmány szerint azzal oldottuk meg, hogy a 30-hidroxi-5-androsztén-l 7-onból Colletotrichum lini-ve] történő mikrobiológiai hídroxilezés útján nagy kitermeléssel kapható 30,7a-15a-trihidroxi-5-androsztén-17-ont valamely keton és adott esetben oldószer jelenlétében híg ásványi savval és ezt követően szerves bázissal kezeljük, és kívánt esetben a kapott 30,70,15a-trioit önmagában ismert módon a pivalinsav valamely reakcióképes származékával a 30- és 15a-he]yzetben észterezzük. Oldószerként halogénezett szénhidrogének, így di.klórmetán, 1,2-diklóretán és triklórmetán jönnek számításba. A találmány szerinti reakcióhoz minden ciklusos és legfeljebb 6 szénatomos egyenesláncű alifás keton használható. Ilyenek például a 2-propanon, 2-butanon, 2-pentanon, metilizobuiilketon, ciklopeníanon és a ciklohexanon. Előnyösen 2-propanont és metilizöbutilketont alkalmazunk. A használt keton mennyisége tág határok között változhat. Előnyösen azonban az alkalmazott mennyiség 10-100 mólegyenértéknyi tartományban van a használt kiindulási anyagra vonatkoztatva. Híg ásványi savon a találmány keretében 10-50 tf%-os savakat értünk. Ilyen savak például a kénsav, perklórsav és a sósav. Ezek közül a perklórsavat részesítjük előnyben. Megfelelnek azonban erős szerves savak is, így a p-toluolszulfonsav és a trifluorecetsav. A találmány szerinti reakcióban egy allilhelyzetü 7a-hidroxilcsoport közvetlen kvantitatív epimerizáíása következik be. A reakció eredménye nem volt várható. Eddig ugyanis nem volt lehetséges 7a-hidroxi-, illetve 7a-acetoxi-A5 -szteroidokból kiindulva a szolvolízis körülményei között a tiszta 70-epimerekhez jutni. így például 30-acetoxi-5-ko!esztén-7a-ol 80 %-os ecetsavval szobahőmérsékleten 6 órán át kezelve a 7a-acetoxi- és 70-acetoxi-A5-vegyületeket kapjuk 50-60 %-os kitermeléssel [Morand P. és Van Tongerloo, A. Steroids-ban 21, 47 (1973), illetve Ruzicka L., Prelog V. és Tagmann E. Helv. Chim. Acta-ban, 27, 1149 (1944) ismertetik]. A 30- és a 15a-hidroxücsoport részleges észterezése a 70-hidroxilcsoport mellett pivalinsawal önmagában ismert módon végezhető el. Ezt a 30,70,15a-triol eikülö-0 13 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 55
