185172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxiimino-e-homo-eburnánok előállítására
1 185 1 7 2 A találmány tárgya új eljárás I általános képletű racém és optikailag aktív hidroxíimino-E-homo-eburnánok — mely képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport — előállítására oly módon, hogy valamely racém vagy optikailag aktív II általános képletű oktahidro-indo!o[2, 3-ajkinolizin-oxim-észter származékot - mely képletben R! jelentése az I általános képletnél megadottal egyező ás R2 jelentése az R! -gyei megegyező vagy eltérő 1-6 szénatomos alkil-csoport — aprotikus szerves oldószerben alkáiifém-terder-alkohoíáttal reagálíatunk. Az I általános képletű vegyületek egyrészt értékes közbenső termékek más gyógyhatású eburnán-vázas vegyületek, mint amilyen a vinkamin, apovjnkaminsav-észterelc stb., előállítási eljárásában, másrészt önmaguk is biológiailag aktívak. Az I és II általános képletekben levő RJ és R2 szubsztituens 1-4, illetve 1—6 szénatomos alkíl-csoportként bármely egyenes vagy elágazó láncú csoportot, igy rnetil-, etil-, n-propil-, i propil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil-, i-pentil-, n-hexil-, i-hexil-csoportot jelenthet. A találmány szerinti eljárásban aprotikus szenes oldószerként valamely aromás szénhidrogént, mint amilyen a benzol, toluol, xilol, használhatunk. Alkálifém terciet-alkoholátként bármely alkálifém, így a nátrium, kálium stb., tercier-alkoholátját, célszerűen 3-6 szénatomos alkanolátjáí, mint amilyenek a kálium- vagy a nátrium-tercier-butilát vagy a kálium-, illetve nátrium-tercier-amilát stb. A találmány szerinti eljárási célszerűen vízmentes közegben hajtjuk végre. A találmány szerinti reakciót célszerűen 60—100 °C, előnyösen 80-90 °C hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő az alkalmazott reakcióhőmérséklettől függ, éspedig 30 perc és 3 óra közötti időtartam lehet. A találmány szerinti eljárással előállított 1 általános képletű vegyüieteket önmagában ismert feldolgozási módszerekkel különíthetjük e] a reakciőelegytőJ. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy az I általános képletű vegyüietet magában a reakcióelegyben valamilyen savval savaddídós sóvá alakítjuk és ebben az esetben az I általános képletű vegyületet savaddíciós sója alakjában különítjük el a reakcióelegytől. A savaddíciós sóból az I általános képletű vegyület egy szervetlen bázissal felszabadítható. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1, példa (+)-14-Oxo-15-hidroxiímino-E-homo-eburnán(3a, 17ü)-hidrogénklorid 36,9 g (0,1 mol) (-)-la-etil-16-(2'-metoxikarbonil-2'-hidroxiímino-etil)-l, 2, 3,4,6,7,12,12ba:-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint és 11,2 g (10,1 mol) kálium-tercier-butilátot 300 ml vízmentes tokióiban oldunk. Az oldatot 1 órán át 80 °C-on keverjük, majd az oldószert vákuumban desztiílációval eltávolítjuk. A maradékhoz 300 ml vizet adunk és az elegyet tömény vizes sósav-oldattal pH=3-ra savanyítjuk. A kivált kristályos anyagot szűrjük,kétszer 30 mi vízzel mossuk, szárítjuk. A cím szerinti vegyület súlya: 30 g. Kitermelés: 80 %. Olvadáspont 256-257 °C. [ajjp = +56° (c=i, dimeíilformamidban). 2. példa (-)-í4-Oxo-i5-hídroxiimino-E-homo-eburnán(3j3, 17í3)-hidrogénkiorid Az 1 általános képletű vegyületek a 163 769 számú magyar szabadalmi leírásban közbenső termékként kerültek ismertetésre. Ezek előállítása úgy történik, hogy a megfelelően szubsztituált 1 -metoxikarboniletil-oktahidro-indolokinoliziitt. először valamilyen erős bázis, mint amilyenek az alkálifémhidridek vagy az alkálifémamidok, jelenlétében ciklízálásnak vetik alá, majd a kapott oxo-E-homo-eburnánt szintén erős bázis, mint amilyenek az alkálifémhidridek, jelenlétében egy alkilnitrittel nitrozálják. A két reakciólépésből álló eljárás megvalósítása különösen ipari méretekben számos hátránnyal rendelkezik Az alkálifémhidridekkel és alkálifémamidokkal végzett reakciók egyik előfeltétele a víz teljes mértékű kizárása, mivel a víz mind az alkálifémhidriddel, mind pedig az alkáiifémamiddal robbanásszerűen reagál, és ez, különösen nagyüzemi gyártásnál, számos problémát és hibalehetőséget rejt magában, valamint nagy körültekintést igényei a munkálatok során. Az I általános képletű vegyületek körébe eső azon vegyüieteket, melyek képletében a 3-as helyzetű hidrogénatom és a 17-es helyzetű R1 szubsztituens cna-térállású, a 177 731 számú magyar szabadalmi leírás értelmében úgy állítják elő, hogy a megfelelő, az oximcscport helyén hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületet először oxidálják, majd az igy kapott díoxo-F-bomo-eburnán-származékot hidroxilaminnal, illetve sójával reagáltatják. Az eljárással mind a racém, mind a megfelelő optikailag aktív vegyület előállítható. A kétlépéses eljárás osszkitermelése 54—57 %. Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek közül mind a racém, mind pedig valamennyi optikailag aktív 3a,17a-, 3ß,17ß-, 3a,17ß-, 3/3,17a-vegyület egyetlen lépésben egyszerűen kivitelezhető művelettel jó kitermeléssel előállítható a megfelelő racém vagy optikailag aktív II általános képletű vegyüleíből aprotikus szerves oldószerben alkálifémalkoholátos kezeléssel. A találmány szerinti egyetlen lépésből álló eljárás kitermelése 80 -87 %, így messze meghaladja az eddig Ismertté vált több lépéses eljárások kitermelését. A kiindulási II általános képletű vegyülteket a 893 492 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő úgy, hogy a megfelelő oktahidro-indolo[2í3-a]kinolizin-észter-származákot aromás szénhidrogén oldószerben tercier-butilnitrittel, majd alkálifém-tercier-alkoholáttal és adott esetben valamilyen iprotikus dipoláros oldószerrel és kívánt esetben valamilyen alkanollal kezdjük. Ha racém II általános képletű vegyületekbői indulunk ki. racém i általános képletű végterméket kapunk, ha optikailag aktív II általános képletű vegyüleíből indulunk ki, optikailag aktív I általános képletű vegyüieteket kapunk, A találmány szerinti eljárás során a 3-as helyzetű hidrogénatom és a 17-es helyzetű R1 szubsztituens Ü 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1
