185159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil, injektálható béta-karotin-szolubilizátumok előállítására
1 i 85 159 2 À találmány tárgya eijáiás stabil, injektálható (3-karotin-szolubilizátumok előállítására. A (3-karotin az 1 szerkezeti képlettel ábrázolható. A (3-károtinhidny szarvasmarhánál Lotthammer vizsgálatai szerint [lásd Dtsch. Tierärztl. Wschr. 82, 444-49 (1975) ; 83. 353-58 (1976); 84, 220-26 (1977); 84. 307—10 (1977) és 85, 7—12 (197S)] rossz termékenységgel járó zavart folytatást eredményez. A hiány ismertetőjéle az alacsony (3-karotin vérszint. Ezideig a (3-karot inhiányt karotinban gazdag különleges takarmányok, például zöldlucerna-lisz.t, zöldfű-liszl vagy sárgarépa és/vagy szintetikus (3-karotin por etetésével kezelték. A (3-karotin szájon át való beadása esetén azonban a (3-karotin-vérszintre gyakorolt befolyás csekély, mert a (3-karotin a béltraktusből rosszul reszorbeálódik. Ezzel szemben (3-karotin parentrális beadásával a vérszint gyorsan és hosszabb időtartamon át emelhető. Erre a célra az injektálandó készítményeknek a lehető legfinomabban elosztott formában viszonylag magas (1-karotin-tartalommal kell rendelkezniük, hogy a befecskendezendő térfogat a lehető legkisebb legyen. Olyan állatok esetében, amelyeknél a vérplazmában alacsony a (3-karotin-szint, a (3-karotin-szint gyors (két napon belüli és gazdaságos) emelése gasztroenteráüs úton nem lehetséges. A (3-karotint pareníralisan kell beadni. A növényi olajokkal készített szokásos (3-karotin-oldatok azonban legfeljebb 0,3-0,5 %-osak [UÜmans Enzyklopädie der technischen Chemie, 11. kötet, 106. oldal (1976) 3. Ilyen koncentrációk viszont túl alacsonyak ahhoz, hogy szokásos 10—20 ml-es injekciós térfogatban a szükséges 500 mg-os (3-karotin-dózist beadjuk. A 12 10 127 sz. német szövetségi köz.társaságbeü közzétételi iratból ismeretesek olyan karotin-emulziók, amelyek emulgeátorokként polioxietilezett ricinusolajat vagy polioxietilén-szorbitán-zsírsav-észtereket, valamint ionaktív nedvesítőszereket tartalmaznak. Ezek az emulziók azonban nem stabilak hosszú ideig, mert a karotin kikristályosodik. Ezért a 22 36 899 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban már javasolták, hogy speciális szappanok, nevezetesen trisz(hidroxi-nretii)-amino-metán 9-20 szénatomos telített vagy telítetlen zsírsavakkal képzett szappanainak alkalmazásával készítsenek magasabb koncentrációjú emulziókat. Az ott javasolt módszer azonban még nem kielégítő, mert egyrészt a gyakorlatban való kivitelezés nehézségekkel jár, és másrészt csak olyan vízzel elegyíthető karotinoid emulziók készíthetők, amelyek legfeljebb 4 % (3-karotint tartalmaznak. A találmány feladata ezért az volt, hogy magasabb koncentrációjú átlátszó stabil ß-karotin-emulziókat, illetve -szoiubilizátumokat állítson elő. A találmány tárgya ß-karotin-szolubilizatumok előállítására szolgáló eljárás, amelyet az jellemez, hogy valamilyen szokásos antidoxáns jelenlétében egy 160-180°C-ra melegített, szolubilizátumok készítésére alkalmas, nemionos emulgeálószerbe az emulgeálószer mennyiségére számított 20-30 súly%-nyi mennyiségű (3-karotint adagolunk, a forró homogén elegyet víz hozzáadásával gyorsan 100 °C alatti hőmérsékletre hűtjük, és további vízadagolással a készítményt a kívánt 3-6 súly%-os koncentrációra beállítjuk. Meglepő volt, hogy a leírt módon nemcsak tejszerflen zavaros (3-karoíin-emulziót, hanem 6 súly%-ig terjedő (3-karotin-taríalmű átlátszó (3-karotin-szoiubilizatumot is kaphatunk. Szolubilizátumok készítésére alkalmas nemionos enrulgeálószerek 12—16 HLB-értékűek (lásd H.P.Fiedler, Lexikon der Pharmazie, Kosmetik und angrenzenden Gebiete, 1971,263-270. oldal, különösen 267-69. oldal) jönnek számításba, különösen 12-18 szénatomos zsírsavak olyan etoxilezett trigíiceridjei, amelyek 20-60 oxetilén-egységet tartalmaznak; 20 oxetiién-egységet tartalmazó etoxilezett szorbifán-zsírsav-észterek vagy 14—17 oxetilén-egységet tartalmazó etoxilezett monohidroxi-zsírsavak, ahogy a 29 11 241 sz. német szövetségi kcztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban leírják. Ilyenfajta emulgeálószereket szolubilizátoroknak is hívnak, mert vízben oldódnak, és ezáltal oldásközvetítőként hatnak lipofil anyagokra, amennyiben ezeket miceüáris oldatban tartják. A miceiláris oldatok átlátszóságukkal és tisztaságukkal tűnnek ki. Különösen alkalmas nemionos enrulgeálószerek közül például a következők említhetők: Glicerin-polioxietilénglikol-ricinoleát, glicerin poíi-oxietiléngiikoloxi-sztearát, polioxietilén(20)-szorbitán-tnonoolcát, po!ioxietilén(20)-szorbitán-monosztearál és 15 oxi-eti!én-egységet tartalmazó monohidroxi-sztearinsav. A szolubilizátumok előállításánál egyenként úgy járunk el, hogy a 160-180 °C-ra felmeiegített emulgeálószerbe, amely szokásos antioxidánsokat tartalmazhat, az emuigeálószerre számítva 20—30 sú!y% (3-karotint adagolunk apránként, mikoris a (3-karotin megolvad, és gyakorlatilag azonnal feloldódik. Az elegy hőméréskletét víz hozzáadásával gyorsan 100 °C alá hűtjük. Végül további vízhozzáadással a készítményt a kívánt koncentrációra állítjuk be. Szűrés és szobahőmérsékletre való lehűtés után stabil 4-5 súly%-os, előnyösen körülbelül 5 %-os, átlátszó szolubilizátumot kapunk, amely még 12 hónap múlva is stabil. Szokásos anííoxidánsokként, amelyek a találmány szerinti eljárásnál alkalmazhatók, például a következők említhetők: butil-hidroxi-toluol, butil-hidroxi-anizol és d,!-a-tokoferol. Az antioxidánsokat a hozzáadott. (3-karotinra számítva 10-20 súly%-nyi mennyiségben alkalmazzuk. A 22 36 899 sz. német szövetségi köztársaságbeíi nyilvánosságra hozatali irat példájának adatai szerint a (3-karotinnak az emulgeálószerbe történő beadagolásakor a hőmérsékletnek a 110 °C-ot lehetőleg nem szabad meghaladnia, Ez a követelmény a szakember részére érthető, mivel magasabb hőmérsékleten a (3-karotin izomerizációjától kell tartani. Meglepő volt ezért, hogy a találmány szerinti munkamódszer esetén injekciós célokra kielégítően tömény szolubilizátumot kapunk, amely állatban a teljes hatást fejti ki, jóllehet a (3-karotin egvrésze feltehetőleg izomerizálódik. Példa Egy keverővei, nitrogén-bevezetővel és visszafolyó hűtővel ellátott 2 literes 4-nyakú gömblombikban 300 g Creinophor EL®-t (glicerin-polioxietilénglikol-ricinoleát) és 6 g butil-hidroxi-toluolt elegyítünk. Keverés és nitrogéngáz-bevezetés közben az elegyet addig melegítjük, amíg a belső hőmérséklet a 160 °C-t eléri. Körülbelül 5 10 15 20 25 3ö 35 40 45 50 55 60 65 2
