185158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-szubsztituált szteroidszármazékok előállítására
1 185 158 2 6. példa 17ß-etinil-17a-hidroxi-l 10-(4-diir.etiiamino-fenil)-ösztrn-4,9-dicn-3-on előállítása A. lépés 3,3-dimetoxi-5a,l 7a-hidroxí-l 10-(4-dimetilamino-fenil)-17/j-etinil-ösztr-9-én előállítása Közömbös gáz atmoszférában összekeverünk 56 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 2,8 g 3,3-dimetoxi-5a,10a-epoxi-17j3-etinil-17a-hidroxi-ösztr-9(l l)-ént és 80 mg vízmentes réz-kloridot. Az eiegyet 5 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd jégfürdőre helyezve, cseppenkérit 33 ml 0,95 mólos (4-dimetilamino-fenil)-magnézium-bromid tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 6,15 g réz-bromid/dimetil-szulfid-komplexct 30 ml vízmentes tetrahidrofuránba szuszpendáiunk és 63 ml (4- dimetilamino-fenil)-magnézium-bromidot adunk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet közben 28,5 °C alatt maradjon. Az eiegyet további 30 percig keverjük, majd cseppenként a fent elkészített oldatot hozzáadjuk. A reakcióelegyet 18 óráig keverjük szobahőmérsékleten, ammonium klorid telített vizes oldatára öntjük, további 10 percig keverjük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk, az oldószert pedig elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 0,5 ezred résznyi trietilamint tartalmazó 1:1 arányú petróleum-éter/etil-acetát eleggyel végezve. A kapott 1,28 g terméket újra megtisztítjuk szilikagélen történő kromatografálással és az eluálást is ugyanazzal az elegygyel végezzük. 0,84 g kívánt terméket kapunk. B lépés 17/3-etinil-17a-hidroxi-l lf?-(4-dimetilamíno-fenil)-ösztra4,9-dién-3-on előállítása 16,8 g 3,3-dimetoxi-17ß-hidroxi-17a-etinil-ösztra-6(10),9(1 l)-dién, 175 ml vízmentes tetrahidrofurán és 4,35 g lítium-bromid elegyét 5 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd —60 °C-ra hűtjük és 73 ml 1,35 mólos 5 bi til-lítium hexános oldatát adjuk hozzá. Az eiegyet 30 percig tovább keverjük, majd 3,9 ml metánszulfonil-kmridot adunk hozzá és a keverést további 1 óráig folytatjuk —60 °C-on. Ezután 500 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük, 10 percig keverjük és meti- 10 lén-kloridda! extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, 2,5 ml pirídint adunk hozzá, majd az egészet szárazra pároljuk csökkentett nyomáson, 0 °C-on. A kapott maradékhoz 75 ml tetrahidrofuránt adunk, majd 0,75 g ezüstnitrátot tartalmazó 12,5 ml vizet. Az eiegyet 15 —30cC-on 15 óráig, majd szobahőmérsékleten 4 óráig hagyjuk állni. 500 ml, félig telített, vizes ammenium-kiorid-oldatra öntjük, amely 5 g nátriumcianidot is tartalmaz. Az eiegyet 30 percig 20 °C-on keverjük, kloroformmal extraháljuk, nátrium-kloridnak telített vizes 20 oldatával mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást 9:1 arányú petróleum-éter/etil-acetát elegyével végezzük. 3 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont kb. 150 °C. 25 [c jó = + 125°±2,5° (c = 1 %, kloroform) b) lépés: 3,3-dimetoxi-5a,10a-epoxi-17/3-etinil-17a-hidroxi-ösztr-9(l l)-én előállítása 30 2,6 g, a) lépés szerint előállított terméket, 12 ml metilénkloridot és egy csepp piridint összekeverünk. Az eiegyet 0 °C-ra hú'tjük és 0,12 ml hexaklóracetont és 0,65 ml hidrogénperoxidot adunk hozzá. Egy óráig tartó keverés után 13 ml kloroformot adunk az oldathoz és a 35 keverést még 18 óráig folytatjuk. Ezután 100 ml telített nátrium-tioszulfát-oldatra öntjük, 10 percig keverjük, ás kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 2,8 g kívánt terméket kapunk, 40 melyet a továbbiakban ilyen formában használunk fel. (A termék kevés (3-epcxidot is tartalmaz.) Az A. lépés szerint kapott termék 0,76 g-ját elkeverjük 15 ml metanollal és 1,6 ml 2n sósavoldattal. Az eiegyet 1,5 óráig keverjük, majd nátrium hidrogén-karbonát telített vizes oldatára öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 0,76 g nyers terméket kapunk, melyet szilikagélen történő kromatografálással tisztítunk. Az eluálást először 1:1 arányú petróleum-éter/etil-acetát elegyével, majd 3:1 arányú etil-éter/petróleum-éter eleggyel végezzük. A kapott 0,435 g terméket diizopropil-éterből átkristályosítjuk. 45 50 55 Olvadáspont: 142 °C. fajo = +235,5°±4,5° (c = 0,45 %, kloroform) Az A. lépésben felhasznált kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) lépés 3,3-dimetoxi-17a-hidroxi-17/3-etinil-ösztra-5(10),9(1 l)-dién előállítása 7. példa 17(3-hidroxi-17a-fenil-l l/3-(4-dimetilamino-fenil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása A. lépés 3,3-[l ,2-eíándiil-bisz-{oxi)]-l 10-(4-dimetiIamino-fenil)- -ösztr-9-én-5á-hidroxi-17-on előállítása a) A magnéziumszármazék előállítása Közömbös gáz-atmoszférában 29 g magnéziumforgácsot és 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt összekeverünk. 2,5 óra leforgása alatt 950 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 200 g 4-dimetilamino-bróm-benzo!t adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet állandóan 35±5 °C-on tartjuk. 0,8 mólos magnéziumszármazék-oidatot kapunk lymódon. b) A magnéziumszármazék hozzáadása Közömbös gázatmoszférában összekeverünk 25 g 3,3 - [1,2 - etándiil - bisz - (oxi)] - 5a,10 - epoxi - ösztr-7
