185158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-szubsztituált szteroidszármazékok előállítására
1 85 158 7-9(1])-én-17-on-t 500 ml vízmentes tetrahidrofuránl, és 0,757 g réz kloridot. Az elegyet 0 °C és +5 °C közé hűtjük, majd cseppenként 1 óra 15 perc leforgása alatt hozzáadunk a fenti magnéziumszármazék oldatából 284 ml-t. Az elegyet 15 percig keverjük, majd ammónium-klorid telített oldatára öntjük és etil-acetáttal extraháíjuk. A szerves fázist telített ammónium-kloridoldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist megszántjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 46 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást î : 1 arányú peiróleum-éter/etil-acetát elegyével végezve, amely 1 ezredrésznyi trietilamint is tartalmaz, 17,76 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont 178 °C. A kapott termék szennyezett frakcióit újra kromatografájjuk szilikagélen és az eluálást 1 ezredrésznyi trietilamint tartalmazó, 8:2 arányú petróieum-éter/aceton elegy ével végezzük. 6,35 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 176 °C. A kapott terméket, ebben a formájában használjuk fel a következő lépésben. B. lépés 3,3-[l,2-etándii)-bisz-(oxi)-5a,170-dihidroxi-l 1/3- (4-dimeti]-amino-fenil)-17a-fenil-ösztr-9-én előállítása 33,3 ml, 1,5 mólos fenii-lítium-oldaíhoz 25 °C-on, 30 perc leforgása alatt, 45,1 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 4,51 g, A. lépés szerint előállított terméket adunk. Az elegyet 4 óráig keverjük szobahőmérsékleten, majd amrnóniumklorid telített vizes oldatára öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátriumklorid telített vizes oldatával mossuk, és megszárítjuk, az oldószert pedig elpárologtatjuk. 5,6 g nyers termeket kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást 1 ezredrésznyi trietilamint tartalmazó 9:1 arányú metiién kiorid/aceton eiegyben végezzük. 1,16 g kívánt terméket kapunk, melyet inetilén-klorid/izopropü-éter elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 240 °C [a]j) = +53°±2,5° (c = 0,5 %, kloroform) C. lépés 17(Miidroxi-17a-feml-i 10-(4-duneíilam.mo-fenil)-ösztra-4,9-dién-3-ort előállítása Közömbös gáz-atmoszférában a B. lépés szerint előállított termék 1,5 g-ját elkeverjük 45 ml metanollal. Az elegyet 0 °C és 4-5 °C közé hűtjük és 3 m! 2n sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet 1 óráig keverjük 0 °C és 4-5 "C közötti hőmérsékleten, majd 90 ml étert és 90 ml 0,25 mólos vizes nntrium-hidregcn-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 5 percig keverjük, dekantáljuk, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist náírium-klorid telített vizes oldatával mossuk, megszántjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. 1,3 g terméket kapunk, melyet szilikagélen történő kromatografálással tisztítunk. Az eluálást 1:1 arányú petróleum-éter/etil-acetáí eleggyel végezzük. 0,93 g kívánt terméket kapunk, melyet metílén-klorid/izopropil-éter elegyből átkristályosítunk. Olvadáspont 226 °C. [ú]d = + i 51,5° (c = 0,4 %, kloroform) Az A. lépés kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: 56 ml metilén-kloridban feloldunk 11,18 g 3,3-[ 1,2- -etár.diil-bisz-(oxi)]-ósztra-5(10),9(l 1) dién-17-on-t és 2 csepp piridint adunk hozzá és az egészet 0 °C-ra hűtjük, majd 4,3 ml hexafluoraceton-szeszkvihidrátot és 1,6 ml 85 %-os hídiogénperoxidot adunk hozzá. Az elegyet 23 óráig keverjük 0 °C-on, közömbös gáz atmoszférában. Ezután 200 ml 0,5 mólos nátrium-tioszulfát-oldatot és 200 g jeget tartalmazó elegyetre öntjük. Az elegyet 30 percig keverjük, majd nyomnyi piridint tartalmazó metiiénkloriddal extraháljuk. A vizes fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 11,4 g kívánt terméket kapunk, melyet ebben a formájában használunk fel a következő reakcióban. 8. példa 110-(4-dimeti!amino-fenil)-17j3-hídroxi-23-metil-19,21-dinor-17a-kola-4,9,23-trién-20-ín-3-on előállítása A. lépés 3,3-[l ,2-etándiil-bisz-(oxi)J-l lß-(4-dimetilamino-fenil)-23-metil-19,21 -dinor-17a-kola-9,23-dién-20-in-5a,17(3-dioí előállítása Közömbös atmoszféra alatt 4,5 g kálium-terc-butiiátot összekeverünk 90 ml vízmentes tetrahidrofuránnal. Az elegyet —10 °C-ra hűtjük és 10,61 ml 2-metiS-l-butcn-3-int adunk hozzá. Az elegyet 15 percig keverjük -10°C-on, majd 15 pere leforgása alatt hozzáadjuk a 7. példa A. lépésében kapott termek 4,5 g-ját 45 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A reakcióeiegyet 30 percig keverjük -10 °C-on, majd 4 óráig 0 °C és 4 5 °C közötti hőmérsékleten. Ezután 500 ml telített vizes ainmónlum-kiorid oldatra öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és szárazra pároljuk. 5,56 g nyers terméket kapunk. Olvadáspont: 205 °C. A terméket ebben a formájában használjuk fel a szintézis további részében. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, és az eluálást 1 ezredrésznyi trietilamint tartalmazó 9:1 arányú metilénklorid/etil-acetát eleggyel végezzük. Ezután a kapott anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 215 °C. B. lépés 1 ijj-(4-dimeti!amino-fenil)-170-hidroxi-23-ineti!-19,21-dinor-17a-kola-4,9,23-trién-23-tnén-20-in-3-on előállítása Közömbös atmoszférában összekeverünk 5 g, A. lépés szerint előállított terméket, 300 ml metanolt és 10 ml 2n sósavoldatot. Az elegyet 15 percig keverjük 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
