185158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-szubsztituált szteroidszármazékok előállítására
1 185 í 58 ten és 150 ml étert, majd 50 ml n vizes nátrium-Iiidroxid-oidatot adunk hozza. À reakcióelegyet 15 perces keverés után dekantáljuk és a szerves fázist megszárítjuk Az oldószereket csökkentett nyomáson elpároiogtartvs 1,4 g nyers terméket kapunk, melyet szilikagélen tisztítunk és az duálist 7:3 arányú ciklohexán/eíil-acetát eíeggyeS végezzük. 0,932 g keresett terméket kapunk, melynek olvadáspontja 150 °C. [aJD = +138,5° (c » 0,5 %, CHC13) J. példa 170-hidroxi-17a-(prop-I -inil)- i 1 f>[4t rimetil-szílil)feml]-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása A. lépés 11 ß\ 4-(trimeti! -szí! il)- fenil j-3,3- {1,2-etándiii-bisz-(oxÍ)j-17a-(prop-1 -inti)-osztr-9-én-5a,17jí-diol előállítása 45 ml 0,65 mólos, tetrahidrofurános 4-trírr.ctilszilil-fenil-inagnézium-bromid-oidathoz -30 °C-on, közömbös atmoszféra alatt 200 mg rézkloridot, majd cseppen ként 25 ml teírahidrofuránban oldott 3,3 g 3,3-[i,2- -etándiil - bisz(oxi)] - 5a,lőcs: - epoxi - 17a - (prop - 1- -inilj-íösztr-9( 1 l)-én-170-ol-t adunk. 1 óra múlva az elegyet ammóniumklorid vizes oldatának segítségével elhidrolizáljuk, éterre! extraháljuk és megszárítjuk, majd az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk 94:6 arányú metilén-klorid/aceton elegyével eluálva, amely 0,1 % trietüamint is tartalmaz. A kapott 2,087 g terméket diizopropil-éterből, majd etil-ace tatból átkristályosítva megtisztítjuk. Olvadáspont 226 °C. [oJd = —60°±1,5° (c •-= 0,9 %, CHC13) 8. iépés 17/J-hklroxi-l 7a-(prop-l -inil)-l l|5[4-(tiirneti]-sziH!)-fenil]-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása 17 17 ml alkoholban az A. lépés szerint előállított termékből 1,68 g-ot tartalmazó oldathoz 1,7 g Redex-szulfor.-gyantát adunk, és az elegyet visszafolyaió hűtő alkalmazása mellett 30 percig forraljuk. A gyantát elválasztjuk, és metilén-kioridda! leöblítjük, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradékot metilén-kloridda! felvesszük, megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk, A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 85:15 arányú benzol;eíil-acetáí eleggye! végezve. 1,217 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 212 °C. [a]D = +94° (c = 0,9 %, CHCia )• Hasonló módon 17ß-hidroxi-17a-(prop-l-inil)-l 1 -f3[3- -(trimetil-szilíl)-fenil]-ösztra-4,9-dién-3-on-t állítunk elő [ajD - +52,5°±2° (c = 1 %, CHC13) Előállítás 3,3-[ 1,2-etándiil-bisz-(oxí)]-5a,lÜa-epoxí-17a(prop-l-inil)-csztr-9(l i)-én-17/l-oI A. lépés 3,3-[l ,2-etándiil-bisz-(oxi)]-17a-(prop-l-ini!)-ösztra-S(lO), 9(ll)-dién-l?M előállítása Etil -magnézium-bromidnak 207 mi, 1,15 %-os tetrahidrofurános oldatát keverés közben ü °-ra hűtjük és előzőleg kalcium-kloridon szárított propingázt buborékoitatunk rajta keresztül 1 óra 30 percig, 0 °C-on. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 1 óráig keverjük, miközben az átbuborékoltatást folytatjuk. 20—25 °C-on fél óra leforgása alatt 120 ml vízmentes teírahidrofuránban oldott 30 g 3,3-{í ,2-etdn düi-bisz-(oxí)| ösztra-5(10),9(l l)-dién!7-on-t és egy csepp vízmentes trietilamint tartalmazó oldatot adunk hozzá. Az elegyet hosszabb ideig, 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd desztillált víz, animonium-klorid és jég eiegyére öntjük, Az elegyet keverjük, majd háromszor extraháljuk dietil-éterrel. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot vákuumban megszárítjuk. 35,25 g kívánt terméket kapunk. N. M.R. Spektrum CDC13 ppm O, 83 a 18-as helyzetű meíiicsoport hidrogénje 1.85 a —C=C—CH3-nál levő meíiicsoport hidrogénje 5,65 alles szénatom hidrogénje 4 az etilén-aceíát hidrogénje. 2 8. lépés O.S-íl^-etiléndio.xi-biszXoxuJ-SaríOa-epoxí-na(prop S -inil)-ösztr*9(l l)-én-17/5-ol előállítása Keverés, és nitrogén átbuborékoltatás közben 150 ml mctilénkloridban feloldunk 30 g, A. lépés szerint előállított terméket. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd egyszerre 1,8 m! hexafiuor-aceton-szeszkvihidrátot adunk hozzá, majd keverés közben 4,35 ml 85 %-os hidrogénperoxidoí. A reakcióelegyet tovább keverjük nitrogén átbuborékoltatása mellett, 0 °C-on, 72 óráig. A reakcióelegyet ezután 250 g jeget és 500 mi 0,2 n nátrium-tioszulfátot tartalmazó elegyre öntjük. Az elegyet néhány pillanatig keverjük, majd metiiénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist desztillált vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, piridin jelenlétében, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot csökkentett nyomáson megszorítjuk. 31.6 g terméket kapunk, melyek sziíikagéien kromatografálunk 90:10 arányú benzol/etil-acetát elegyével eiuálva. A kívánt terméket kapjuk meg. NMR spektrum CDCI3 ppm 0,82 A i8as helyzetű meíiicsoport hidrogénje 1,83 A — C=C—CH3 csoport metilcsoportjának hidrogénje 6,1 A 11-es szénatom hidrogénje 3,92 Az acctál hidrogénje 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 S0 65 6
