185158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-szubsztituált szteroidszármazékok előállítására
1 i 85 158 2 rakíumoí telített nátrium-klorid-oldatíal mossuk, meg szárítjuk és csökkentett nyomáson bepáro'iuk, 4,6 g terméket kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk, és az eluálást 8:2 arányú metÜén-klorid/metano! eicgyével végezzük. 2,55 g terméket kapunk. 5 Md = -86°±1,5 (c= 1 %, kloroformban) B. lépés 17/3-hidroxi-11 ß-[3-(N,N-dimetilamino)-propii j-17a-(prop-1 -inil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása Az A lépés szerint előállított termékből 2,4 g-ot, 14 ml metanolt és 7 ml 2n sósavat szobahőmérsékleten közömbös gáz-atmoszféra alatt 4 óráig keverünk. 200 ml izopropil-étert és 90 ml telített náírium-hidrogén-karbonátot adunk ezután hozzá. Az elegyet további fél óráig keveijük szobahőmérsékleten, dekantáljuk és éterrel ext- 20 raliáljuk. Az extraktumot telített nátrium-kloriddal mossuk és megszárítjuk. Csökkentett nyomáson betöményítjük, és a kapott 1,8 g terméket szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 8:2 arányú kíoroform/metanol elegygyel végezzük. Az így akpoti 1,3 g terméket kb. 30— 25 40 °C-on megszárítjuk 0,1 Hgmm nyomáson. így 1,25 g kívánt terméket kapunk. [a]D =-114° + 2,5° (c = 1 %, CHCI3) 3. példa 1 l/3-[4-(/3 dimetilamino-etoxi)-fenil]-17/3-hidroxi-17a-(prop-1 -inil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása A. lépés 3,3-[l,2-etándiil-bisz-(oxi)]-ll|8-[4-(j3-dimetilamino-etoxi)-feml}-17a-(prop-l-inil)-ösztr-9-én-5a,17]3-díol 40 előállítása a) A 4-((3-dimetilaniino-etoxi)-brómbenzoi magnéziumszármazékának előállítása. 90 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 24 g 4- 45 -(/5-dimetil-amino-etoxi)-brómbenzolt csepegtetünk 45 perc leforgása alatt magnéziumra. A reakciót 0,2 ml 1,2- dibrómetán hozzáadásával katalizáljuk. Amikor a hozzáadást befejeztük, az elegyet további 1 óráig keverjük, 25 °C-on. Az így kapott 0,7 mólos oldatot használjuk fel 50 a következő lépésnél. b) Kondezáció A fent készített oldatot 20 ml tetrahidrofuránban 6,16 g dimetil-szulfid/réz-bromid-komplexet tartalmazó 55 oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd cseppenként néhány perc leforgása alatt 3,7 g 3,3-[l,2-(etándiil-bisz(oxi)]-5a,-10a - epoxi - 17a - (prop - 1 - inil) - ösztr - 9(11) - én-17/3-ol-t adunk hozzá 50 ml tetrahidrofuránban oldva. 60 Az elegyet ezután egy óráig keverjük közömbös atmoszférában, majd a reakcióelegyet 200 ml jeges vízben 15 g ammónium-kloridot tartalmazó oldatra öntjük. Éterrel extraháljuk és az extraktumot nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk. Megszárítjuk és csökkentett 65 nyomáson betöményítjük. 18,3 g olajat kapunk, melyei alumíniunioxidon kromatografálunk és kloroformmal eluáljuk. 4,5 g kívánt terméket kapunk. [c]D =-44+1,5° (c= 1 %, CHCI3) B. lépés llß-[4-/3-dimetilamino-etoxi)-fenil]-17(3-hidroxi-17a(prop-1 -iniI)öszíra-4,9-dinén-3-on előállítása 20 ml metanolban 4,5 g, A lépés szerint előállított terméket tartalmazó oldathoz 9,5 ml 2n sósavat adunk. Az elegyet 2 óráig keveijük szobahőmérsékleten és 260 ml éter és 110 ml nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatának eíegyét adjuk hozzá. A kapott elegyet további 15 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd dekantáljuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 3,3 g terméket szilikagélen kromatografáljuk, 92,5 :7,5 arányú meülén-klorid/metanol eleggyel eluálva. 18 g terméket kapunk, amorf alakban. [c ]D = +71° (c - 1 %, CHCI3) 4. példa 17/?-hidroxi-11/5- (4-dimeti!amino-fenil)-l 7a-(prop-l-inil)-ösztra4,9-dién-3-on előállítása A, lépés 1 l/5-(4-dimetilamino-fenil)-3,3-[l,2-etándiil-bisz-(oxi)]-17a-(prop-l-inil)-ösztr-9-én-5a,17/3-diol előállítása Tetrahidrofuránban oldott 38 m.mól p-dimeti!amino-fenil-magnézium-bromidot hozzáadunk 4,1 g réz-bromid/dimetil-szulfid-komplexet és 20 ml tetrahidrofuránt tartalmazó szuszpenzióhoz. Ezután 2,45 g 3,3-[l,2-etándiil - hisz - (oxi)] - 5a,10a - epoxi - 17a - (prop -1 - inil)-ösztr-9(l 1 )-én-l7/3-olt adunk hozzá tetrahidrofurános oldatban. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd 50 ml telített ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk. Az elegyet ezután dekantáljuk és éterrel extraháljuk és a szerves fázist vízzel mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 11 g nyers terméket kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk 6:40 arányú ciklohexán(etil-acetát eleggyel eluálva. 1,8 g kívánt terméket kapunk (11/5-) és 750 mg 1 la-terméket. Ezeket díizopropil-éterből és etil-acetáttól átkristályosítjuk. Olvadáspont: 210 °C [a]o = — 66°5 (1%, CHC13) B. lépés 17/3-hidroxi-l l/3-(4-dimetiiamino-fenil)-17a-(prop-1 -inil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása 60 ml metanolban 1,53 g, A. lépés szerint előállított terméket tartalmazó oldathoz 2 ml tömény sósav oldatot adunk. Az oldatot 30 percig keveijük szobahőmé rsékle-5
