185158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-szubsztituált szteroidszármazékok előállítására
J 85 158 2 A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósításánál a (IV) általános képletei vegyületet a már leírt módon reagáltatjuk az R, Mg Ha', (Rj)2 Cu L.i vagy R, Ii általános képletéi vegyületekkel. A különböző reagensek, amelyeket a (V) általános képletéi vegyülette! reagáltatunk, jó! ismertek a szteroidok kémiájában. A kísérleti részben leírunk néhány, a (V) általános képletéi vegyülettel kapcsolatos reakciót. A (II) általános képletéi vegyületek, úgyszintén a (V) általános képletéi vegyületek is új termékek. Ezek közül az alábbiakat említjük: 1 10-j4-(trimetil-sziíil)-feni!]-3,3-lll2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-(prop-í-inil)-ösztr-9-én-5a,170-dioI, 110-(4-piridil)-3,3-[l,2-etándiii-bisz(oxi)]-17a-(prop-l-inil)-ösztr-9-én5a,17í3-diol, 1 10-[3-(N,N-dimetil-amino)-propil]-3,3-[ 1,2-etándiil-bisz-(oxi)] -17a-(prop-l -inil)-ös/,tr-9-én-5a, 17 (j-diol, 1 Íj3-(4-dimetil-amino-fenU)-3,3-[l ,2-etándiil-bisz)] - -17a-(prop-l-inii)-ösztr-9-én-5a,17í3-diol, 3,3-[etándiil-bisz(oxi)]-l I/3-[4-(N,N-dimetiI-amino-etoxi)-fenil]- 17«-(prop-1 -inil)-ösztr-9-én-5a, 17(j-dioi, 21-klór-3,3-[l,2-etándiil-bisz(oxi)j-l l^-(4-dimetil-amirio-fenil)-19-nor-l 7a-pregn-9-én-20-in-5a,17ß-diol ás 1 Ij3-(4-dimetil-amino-fenii)-3,3-[ 1,2-etándiii-bisz(oxi)]-17a (prop-2-inil)-ösztr-9-én-5a, 170-dloi. A (II) vagy (V) általános képletéi vegyületek előállításánál használt (III) és különösen a (IV) általános képletéi vegyületek jól ismert termékek, melyeket a megfelelő A5(1Q), 9(1 l)-vegyü!etekből állíthatunk elő az 5(10)-kettős kötés szelektív epoxidizálásával. így a A(10), 9(1 i)-vegyü!eteket reagál tathatjuk például hidrogénperoxiddal, hexaklóraceton, vagy hexafluoraccton jelenlétében, a 2 423 486 lajstromszámú francia szabadalmi leírás szerint. A 3,3-[!,2-etándíii bisz-(oxi)]-17a-(1 -propinil)-ösztr-9(l 1 )-én-5a,l Oa-epoxi 17/S-ol egy olyan vegyület, melyet még nem írtak le, és amelynek előállítását a későbbiekben a kísérleti részben megadjuk, A példákban leírt termékek természetesen csak illusztrálják a találmány szerinti eljárást, de nem korlátozzák annak oltalmi körét. 1. példa 17 (? hidroxi-17a-(prop-1 -inil)-11 í3-(4-píridil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása A. lépés llß (4-piridil)-3,3-[l ,2-etándiiil-bisz(-oxl)J-17a-(prop 1 -ini!)-ösztr-9-én-5a,l7/3-dioI előállítása Tetrahidrofurános 4-klorpiridd-magnézium-bromidoldatból 100 ml-t (a 0,5-0,6 mólos oldatot 15 g4-klórpiridinből és 6 g magnéziumból készítettük), 20 °C-on hozzáadunk egy oldathoz, amely 40 ml tetrahidrofuránban 6,16 g dimetil-szulfid/réz-bromid-komplexet tartalmaz. Az oldatot 20 percig keverjük szobahőmérsékleten, közömbös gáz-atmoszférában és 1- perc leforgása alatt 3,7 g 3,3-[i,2-etindiil-bisz-(oxi)]-5a,10a-epoxi-17a-(prop-l-inii)-ösztr-9(l l)-én-17(3-ol-t tartalmazó oldatot adunk hozzá. Az elegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd hideg víz. és ammónium-klorid eiegyére öntjük. A reakcióelegyet fél óráig keverjük szobahőmérsékleten. Majd éterrel extraháijuk. Az extraktuinok \ telített nátrium-klorid oldattal rrrossuk, inegszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 6 g terméket kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk és 1:1 arányú metiién-klorid/aceton eleggyel eluálunk, amely 1 5 ezrelék trietilamint tartalmaz. Az így elkülönített 3,15 g terméket 0,1 Hgmm-es vákuumban kb. 60 °C hőmérsékleten megszárítjuk. A kívánt terméket kapjuk meg. 10 Íö!d = —52°±1,5 (c = 1%, CHC13) 17/3-hidroxi-17a-(prop-1 -inil)-11 /3-(4-piridií)*ösztra-4,9-dién-3-on Szobahőmérsékleten, közömbös atmoszféra alatt 3 20 óráig keverjük azt az oldatot, amely 14 ml metanolban és 7 ml 2n sósavban 2,9 g, A lépés szerint előállított terméket tartalmaz. Ezután 200 ml étert és 90 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 15 percig keverjük szobahőmérsékleten, 25 dekantáijuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 2,3 g terméket kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást 6:4 arányú metilémklorid/aceton elegy - 30 gyei végezzük. A kapott 1,7 g anyagot elkülönítjük és 0,1 Hgmm nyomáson 24 óráig szárítjuk, amiből 8 óráig 80 °C-on tartjuk, A kívánt terméket kapjuk: l«]D = + 30°5±1° (C = 1 %, CHC!S) 35 Hasonló módon i7|3-hidroxi-17a-(prop-l-inil)-l l/3-(3- piridil)-ösztra-4,9-dién-3-on ([ojo=+14°, c=l %, CHC!3) és l7/3-hidroxi-17«-(prop-l-inil)-llj3-(2-ptridil)-ösztra-4,9-dién-3-on ([ajp = 2°, C = I %, CHC13) is ké- 40 szíthető. 2. példa 45 170-hidroxi-l lí3-[3-(N,N-dimetil-amino)-propil]-17a-(prop-l -inil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása A. lépés 50 1 lj3-[3-(N,N-dimetilamrno)-propii j-3,3--[ 1,2-etándiil-bísz-(oxi)]-17a-(prop-l -ini!)-ösztr-9-éri-5a,17(kiiol előállítása 0 °C-on 5 perc leforgása alatt 12,33 g dimetil-szul- 55 fid/réz-bromid-komplexet adunk 141 ml 3-(N,N-dimetil-amino)-propü-magnézium-kíorid-oldathoz (a 0,85 mólos oldatot 42 g l-klór-3-(N,N-dimetil-amino)-propánból és 10,5 g magnéziumból készítjük). Az elegyet 25 percig 0 °C-on keverjük, majd cseppenként 3,7 g 3,3[(1,2-etán- 60 diil-bisz-(oxi)j-5a,10oepoxi- 17a-(l-propini!)-csztr-9(l 1)-én-17j3-o!-t adunk hozzá 50 ml tetrahidrofuránban feloldva. A reakcióelegyet 3 óráig keverjük 0°C-on, majd 40 g ammónium-kloridot és 200 ml jeges vizet tartalmazó oldatra öntjük. Az elegyet 15 percig keverjük 65 szobahőmérsékleten, majd éterre! extraháljuk. Az ext-4
