185158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-szubsztituált szteroidszármazékok előállítására
1 185 158 2 Az anti-andrenogén hatással rendelkező (F) általános képletű vegyületek, illetve azoknak gyógyászat ilag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sói használhatók a magasvérnyomás, a prosztatarák, a hiperandrogénia, a vérszegénység, a hirzutizmus és a szőrtüszőgyulladás kezelésére. Ezért tehát az olyan (F) általános képletű vegyületek, amelyek gyógyászatilag elfogadhatók, azaz a használt dózisban nem mérgezők, valamint ezeknek gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sói, gyógyszerként használhatók. A szokásos adagolás a kezelendő panasztól és az adagolás módjától függ; változhat például 10 mg-tól 1 g-ig és célszerűen 100 mg-tól 1 g-ig terjed a napi adag felnőtteknél, orális adagolás esetén. A fentiekben leírt újszerű (F) általános képletű vegyületek olyan gyógyászati kompozíciók készítésére használhatók, melyek hatóanyagként legalább egyet tartalmaznak a fenti vegyületek közül. A (F) képletű vegyületek, illetve azok sóit az emésztő rendszeren keresztül, parenterális, vagy lokális alkalmazásban használhatjuk. A belőlük készült csupasz vagy cukorbevonatű tablettákat, zselatin kapszulákat, granulumokat, végbélkúpokat, injektálható készítményeket, kenőcsöket, krémeket és zseléket a szokásos módszerek szerint készítjük. A hatóanyagot, vagy hatóanyagokat a gyógyászatban szokásos excipiensekkel elkeverve alkalmazhatjuk, ilyenek például a talkum, gumiarabikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes, vagy nemvizes hordozók, zsírszerű anyagok, amelyek lehetnek állati- vagy növényi eredetűek, paraffin származékok, glikolok, különböző nedvesítő, diszpergáló, vagy emulgeálószerek és konzerválószerek. A (F) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben K jelentése egy acetál, tioacetál, oxim vagy inetüoxim formájában blokkolt ketocsoport és R,, R2, R3 és R4 jelentése az előzők szerinti, olyan dehidratálószerrel reagáltatunk, amely képes a ketofunkciót is felszabadítani, és az így kapott (I’A) általános képletű vegyületet kívánt esetben valamely acetalizáló szerrel kezelve olyan (Fg) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben a 3-as helyzetben levő ketofunkció acetál formájában blokkolt, vagy szabad hiroxil-aminnnal kezelve (I’c) képletű vegyületet kapunk, amelyben R jelentése hidrogénatom, és az (I’A), (I’b) vagy (I’c) általános képletű vegyületeket kívánt esetben valamely sav segítségével sóvá alakítjuk, vagy valamely oxidálószer segítségével olyan származékká oxidáljuk, amely a 1 lß-helyzetben olyan csoportot tartalmaz, amelynek nitrogénatomja oxidált, (ha az R]-csoport tartalmaz nitrogénatomot) és/vagy amelyben a B és C epoxid-hidat alkot, ezeket savval reagáltatva ugyancsak sóvá alakíthatjuk. Az eljárás kivitelezésének egyik előnyös módja az, ha a ketofunkció felszabadítására dehidratálószerként szulfon-gyantát használunk (sav forma), például kereskedelmi szulfon-gyantát, polisztirol, vagy sztirol/divinilbenzol-polimer hordozón; de ásványi sav, például sósav, vagy kénsav is használható rövidszénlácú alkanolos közegben, vagy perklórsav ecetsavban, valamely szulfonsav, például para-toluol-szulfonsav is használható. Az acetalizálószer célszerűen valamely alkohol, vagy dialkohol, valamely szerves sav, például oxálsav, vagy paratoluol-szulfonsav jelenlétében. Magától értetődik, hogy ha a fentiek szerint előállító í (F) általános képletű vegyületben az R3 vagy R4 csoport jelentése hidroxilcsoporí, akkor ezeknek a (F) általános képletű termékeknek a hidroxii-csoportját éterezhetjük, vagy észterezhetjük. Az oxidálószer célszerűen valamely persav, például metaklór-perbenzoésav, per-ecetsav, vagy per-ftálsav, vagy liMmpéiipcroxid önmagában vagy hcxaklór- vagy hexaíluoraceton jelenlétében. Ha olyan vegyületet kí/ánunk előállítani, amelyben csak az Rí csoport nfrogénatomja oxidált, egy egyenértéksúlynyi oxidálószert használunk. Ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, amelyben ezen túlmenően a B és C epoxid-hidat képez, két ekvivalens oxidálószert használunk. Az N-oxid-csoport szeleketíven redukálható, célszerűen trifenilfoszfinnal és a reakciót például ecetsavban hajtjuk végre. A (II) általános képletű kiindulási anyagot a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, valamely (Rj)2Cu Li általános képletű vegyülettel, R,Mg Hal általános képletű vegyülertel, vagy R, Li általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyekben R, jelentése a fenti és Hal jelentése hclogénatom. A reakciót adott esetben valamely rézluloid jelenlétében végezve megkapjuk a megfelelő (II) általános képletű vegyületet. A találmány szerinti eljárás célszerűen úgy végezzük, hogy: — a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre, — a (III) általános képletű vegyületet rézsó jelenlétében reagáltatjuk az Rj Mg Hal általános képletű vegyülettel. A fentiekben definiált találmány szerinti eljárás értelmében az olyan (II) általános képletű kiindulási anyagot, melyben Rj, R2 és K jelentése az előzőek szerinti, R3 jelentése hidroxilcsoport, vagy —ORc-csoport, amelyben Rc jelentése metilcsoport és R4 jelentése 2-8 szénatomszámú aikenil- vagy alkinilcsoport, úgy állítjuk elő, bogy valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (R|)2CuLi általános képletű vegyülettel RjMgHal általános képletű vegyülettel, vagy RiLi általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R* és Hal jelentései a fentiek és a reakciót adott esetben valamely rézhaloid jelenlétében végezve megkapjuk az (V) általános képletű vegyületet. Ezt valamely redukálószerrel reagáltatva a megfelelő 17-hidroxi-vegyületet kapjuk meg, vagy megfelelő magnéziumszármazékkal reagáltatva a megfelelő 17a-szubsztituá!t 17ß-hidroxi-vegyületet kapjuk, vagy valamely más fémorganíkus származékkal, például lítium- vagy kálium-származékkal reagáltatva a megfelelő 17a szubsztituált 17(3-hidroxi-vegyületet kapjuk meg, vagy a) valamely cianidképző szerrel reagáltatva megkapjuk a megfelelő 17|0-ciano-17a-hidroxi-vegyületet, melynek hidroxil csoportja védett, majd b) valamely, a fentiekben említett fémorganikus származékkal reagáltatva megkapjuk a megfelelő 17a-szubsztituált 17(3- -hidroxi-vegyületet, majd kívánt esetben a kapott 17(3- -hidroxi-vegyületet valamely éterezőszerrel reagáltatjuk vagy a kapott 17-szubsztituált vegyületek valamelyikét, amelyekben a 17-es helyzetű szubsztituens hármas kötést tartalmaz, kívánt esetben redukálva megkapjuk a megfelelő etilénszármazékot. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
