185158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-szubsztituált szteroidszármazékok előállítására
1 185 158 2 tatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 7:3 arányú benzol/etil-acetát eieggyel végezve. A kapott terméket izopropíléterbő! átkristályosítva 0,43 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 199 °C [of]D = —43°±1,5° (c = 1 %, kloroform) C. lépés 17a-etinil-17/3-hidroxi-l 1/3- (4-dimeti!arnino-fenil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása A B. lépés szerint előállított termék 0,25 g-ját feloldjuk 6 ml metanolban és 1 ml 2n sósavat adunk hozzá. Az elegyet 40 percig keverjük 20 °C-on, majd 2,5 ml ín nátrium-hidroxidot tartalmazó vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 7:3 arányú benzol/etil-acetát eieggyel végezve. 0,25 g kívánt terméket kapunk. Analízis: C28H33NO2 (415,54) Számított: C% 80,92 H% 8,00 N% 3,37 Talált: 80,7 8,1 3,1 18. példa 17ae-etínil-l7f!?-hidroxí-l 1/3- -(4-dimetilamino-fenil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása A. lépés l]/3-(4-dimetilamino-fenil)-3,3-[,2-etándiil-bisz-(oxi)j-5a,i7|8-dihidroxi-17ú!-etinii-ösztr-9-én előállítása Közömbös atmoszférában feloldunk 180 ml tetrahidrofuránban 6 g terméket, melyet a 7. példa A. lépése szerint állítottunk elő, majd 12,25 g lítium-acetüid/etilén-diamin-komplexet adunk hozzá. A hőmérsékletet 55 °C-on tartjuk és az elegyet 4 óráig keverjük. Ezután lehűtjük, és 600 ml jéghideg telített ammónium-kioridoídatra öntjük. Az oldatot éterrel extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattai mossuk, megszárííjuk ér, az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk és az eluálást 7:3 arányú benzol/etil-acetát eieggyel végezzük, amely 1 ezreléknyi trietilamint is tartalmaz. 4,5 g kívánt terméket kapunk, melyet metilén-klorid/düzogropiloxid elegy - ből átkristáiyosítunk. Olvadáspont: 202 °C. [oí]d = —4,7,5°±1,5° (c= 1 %, kloroform) B. lépés 17a-etinil-i7/Miidroxi-l 1/3- -(4-dimeíiiumino-fcníl)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása 2 g terméket, melyet az A. lépés szerint állítottunk elő, összekeverünk 50 ml 95 %-os etanollai. A szuszpen zióhoz 5 ml 2n sósavat adunk. Az elegyet egy óráig keverjük 20 °C-on és 100 ml dietil-étert, majd 100 ml 0,25 mólos nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk hozzá. Ezután dekantáljuk és étrrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 6:4 arányú petróleum-éter/etilacetát eieggyel végezve. 1,52 g kívánt terméket izolálunk, melyet diizopropil-oxidból átkristályosítunk. Olvadáspont: 172 °C. [a]D = +182°±2,5° (c = 1 %, kloroform) 19. példa 17/3-hidroxi-l l/3-(3-dimeti!arnino-femi)-17a-(prop-l-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása A. lépés 1 l/3-(3-dimetilamino-fenil)-3,3-[l ,2-etándiil-bisz-(oxi)]-17a-(prop-1 -inil)-ö sztr-9-én-5a, 17/3-diói előállítása A magnéziumszáramzék előállítása Közömbös atmoszférában 1,46 g magnéziumot és 5 ml vízmentes tetrahidrofuránt összekeverünk. 45 perc leforgása alatt 10 g meta-bróm-dimetilanilint adunk hozzá 45 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, miközben a hőmérsékletet állandóan kb. 50 °C-on tartjuk. (A reakciót dibróm-metán hozzáadásával beindíthatjuk). Az elegyet egy óráig keverjük és így 0,95 mólos oldatát kapjuk meg a kívánt magnéziumszármazéknak. Kondezáció Közömbös atmoszférában 74 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 3,7 g 3,3-[ 1,2-etilén-dioxi-bisz(oxi)]-17a-(prop-l-inil)-ösztr-9(l l)-én-5a,10a-epoxi-17P-ol-t és 99 mg réz-kloridot keverünk hozzá. Az elegyet 0 és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd 30 perc leforgása alatt a fent előállított magnéziumszármazék oldatából 42,2 ml-t adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük 0 és +5 °C közötti hőmérsékleten, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 9:1 arányú metilén-klorid/aceton eieggyel végezve, amely 1 ezreléknyi trietilamint is tartalmaz. 3,5 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 262 °C. [ah) = —64°ti,5° (c = 1 %, kloroíorm) 0,66 g 5/3 OH-izomért is izolálunk. Olvadáspontja 210 °C. [a]D = +32.5°±1° (c = 0,8 %, kloroform) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
