185158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-szubsztituált szteroidszármazékok előállítására
1 185 158 2 B. lépés 17/3-hídroxi-l 10-(3-dimetÜaminc-fenil)-17a-(prop-l-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása Közömbös atmoszférában összekeverjük az A. lépés szerint előállított termék 3,3 g-ját 100 ml metanollal és 0 és +5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd 10 ml 2n sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet egy óráig keverjük 0 és +5 °C közötti hőmérsékleten és 200 ml dietil-oxidot, majd 200 ml 0,25 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet további 5 percig keverjük, dekantáljuk és dietil-oxiddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid telített oldatával mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 3 g terméket kapunk, melyet sziiikagélen kromatografálunk, az eluálást 7:3 arányú benzol/etii-acetát eleggyel végezve. 1,43 g amorf terméket izolálunk. [o]d = +43°±2,5° (c = 1 %, kloroform) 20. példa 17ß-hidroxi-l lí3-(4-dimetilamino-fenil)-17a-(prop-l-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on-N-oxid előállítása A 4. példa szerint előállított termék 1,5 g-ját elkeverjük 30 ml metilén-kloriddal. Az elegyet 0 és 5 °C közé hűtjük és 10 perc leforgása alatt 14,2 ml njetilén-kloridban oldott 0,71 g meta-klórperbenzoésavat adunk hozzá. Az elegyet egy óráig keverjük 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten, majd 100 ml, 0,2 n nátrium-tioszulfát-oldatra öntjük, dekantáljuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist 0,5 mólos nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 20 ml metilénkloridban feloldjuk és 20 ml diizopropil-oxidot adunk hozzá. A kristályosodás megindítása után az elegyet félretesszük és a képződött kristályokat elkülönítjük és megszárítjuk. 1,4 g kivánt terméket kapunk. Olvadáspont: 210 °C. [ö]d — +73,5°±2° (c= 1 %, kloroform) 21. példa 110-(4-dimetilamino-fenil)-170-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása A 7. példa A. lépése szerint előállított termék 1 gját elkeverjük 20 ml, 10 % vizet tartalmazó tetrahidrofuránnal. Az oldódás után 106 mg nátrium-bórhidridet adunk hozzá, majd az elegyet egy óráig keverjük, majd 200 ml vízre öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid telített oldatával mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 1,3 g 5a,-17/3-dihidroxi-terméket kapunk. A fent kapott termékből 0,65 g-ot feloldunk 12 ml metanol és 2,4 ml 2n sósav elegyében. Az oldatot egy óra harminc percig keverjük szobahőmérsékleten, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldatába öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid telített oldatával mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot sziiikagélen kromatografáljuk, az eluálást 6:4 arányú petróleum-éter/etil-acetát elegyével végezve. A maradékot petróleum-éterben trituráljuk és elválasztjuk. 0,38 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 130°C. [g]d = +277°±5° (c = 0,5 %, kloroform) 22. példa 17(3-hidroxi-l l(3-(4-dimetilamino-fenil)-17a-(prop-2-enil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása A. lépés 3,3-[l,2-etá»diil-bisz(oxi)]-l 10-(-4-dimetilamíno-fenil)-17a-(prop-2-enil)-ösztr-9-én-5a,170-diol előállítása 55,5 ml 0,7 mólos, éteres allil-magnézium-bromido^dathoz közömbös atmoszférában 20 °C-on 15 perc leforgása alatt hozzáadunk egy oldatot, amely a 7. példa A. lépése szerint előállított termék 3,5 g-ját tartalmazza 35 ml tetrahidrofuránban. Az elegyet 20 °C-on 1 óráig keverjük, majd ammónium-klorid telített vizes oldatára öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátriumklorid telített vizes oldatával mossuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot 10 ml metilén-kloridban feloldjuk. Ehhez az oldathoz 15 ml diizopropil-oxidot adunk és betöményítjük, majd állni hagyjuk. A képződött kristályokat elválasztjuk, diizopropil-oxiddal öblítjük és megszárítjuk. 2,76 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 198 °C. Analízis: C31 H43 N04 (493,69) Számított: C% 74,42 H% 8,78 N% 2,83 Talált: 74,0 8,7 2,9 B. lépés 17/3-hidroxi-1 l/?-(4-dimetilamino-fenil)-17a-(prop-2-enil)-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása Az A. lépés szerint előállított termék 2,2 g-ját 66 ml etanolba szuszpendáljuk, majd 4,5 ml 2n sósavat adunk hozzá. Az elegyet 40 percig keverjük 20 °C-on és 132 ml dietil-oxidot, majd 132 ml 0,25 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet dekantáljuk, dietil-oxiddal extraháljuk, nátrium-klorid teített vizes oldatával mossuk és megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot sziiikagélen kromatografáljuk, az eluálást pedig 7:3 arányú benzol/etilacetát eleggyel végezzük. A kapott terméket 15 ml diizopropil-oxid és 7,5 ml metilén-klorid elegyével felvesszük és betöményítjük, majd állni hagyjuk. A kapott kristályokat elkülönítjük és diizopropil-oxiddal öblítjük. 1,365 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont 182 °C. [a]D = +206,5°±3° (c = 1 %, kloroform). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
