185151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karboxi-alkanoil-indolin.2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
! 85 151 2 zium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az l-(4-etoxi-karboml-4R feníletil-butanoif)-indo!in-2S-karbonsav-etil-esztert kapjuk. [oí]d - -64,3 (c = 0,85 kloroformban). A fenti eljárás kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: 50 ml tetrahidrofuránban levő 8,10 g N-(4-fenil-butanoií)-L-prolinolt 270 ml tetrahidrofuránban levő 71 mmól lítium-diizopropil-amidhoz adunk, -20°-on. 1 óra múlva a keveréket 3,1 ml allil-bromiddal elegyítjük. A reakciókeveréket 1 órán át — 20°-on tartjuk, majd 250 ml dietíl-éterrel hígítjuk. A rétegeket elkülönítjük és a szerves fázist 200 ml 0,5n vizes hidrogén-klorid-oldattal és 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az N-{2R-allil-4-feni!-butanoil)-L-prolinolt kapjuk. [<*]d = = -23,5 (c = 1 metanolban). 7,65 g N-(2R-allil-4-fenii-butanoil)-L-prolinoi 350 ml 10 %-os etanolos kénsavval készített oldatát 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot kirázzuk 100 ml víz és 200 ml dietil-éter keverékével. A rétegeket szétválasztjuk és a szerves fázist 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A 2R-allil-4-fenil-vajsav-etil-észtert kapjuk. Rf = 0,42 (hexán és éter 9:1 arányú elegye, sziiikugélen). 22,2 ml 1 mólos tetrahidrofurános boránhoz 0°-on 3,1 g 2-metil-butént adunk. A keveréket 2 órán keresztül 0°-on tartjuk, majd összekeverjük 4,7 g 2R-allil-4-fenil-vajsav-etil-észterrel. Két óra múlva 7,3 ml 3n vizes nátrium-hidroxid-oldaíot és 7,3 ml 30 %-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adunk hozzá. A reakciókeveréket 30 perc múlva 75 ml díetil-éterrel meghígítjuk. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist 25-25 ml dietíl-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 25 ml 1 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és 25 ml telített vizes nátrium-szulfit-oidattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az 5-hidroxi-2R-feniletil-pentánsav-etil-észtert kapjuk, amelynek NMR-spektrumában maximumok mutatkoznak 7,3, 4,25, 3,61, 1,55—2,78 és 1,27 ppm-nél. 4,97 g 5-hidroxi-2R feniietil-pentánsav-etil-észterhez 100 ml dimetil-forrnamidban 37,4 g piridinium-dikromátot aduirk. A reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük. A keveréket 100-100 ml dietil-éterrel ötször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml 5 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist tömény kénsawal 2-es pH-értékre állítjuk be és 100-100 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A 4R-etoxi-karbonil-6-fenil-hexánsavat kapjuk. [<*]d = +4,32° (c = 1 metanolban). 18 18. példa 1,10 g l-(4-ctoxi-karbonil-4R-feniletil-butanoil)-indo!in-2S-karbonsav-etil-észter és 5 ml etanol keverékét öszszekeverjük 1,07 ml 2,21n vizes kálium-hidroxid-oldattal. A reakciókeveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-oldatban felvesszük és 20 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázis pH-értékét 2n vizes hidrogén-klorid-oldattal 1-re állítjuk be és 25-25 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott l-(4-etoxi-karbonil-4R-fenilt til-butanoiI)-indolin-2S-karbonsav 100-102°-on olvad. 5 [®]d = -83,4° (c= 1,13 kloroformban). 19. példa 0,67 g l-(4-etoxi-karbonil-4R-feniletil-butanoil)-indo- 10 lin-2S-karbonsav 8 ml metanollal alkotott keverékét összekeverjük 4,9 ml In vizes lítium-hidroxid-oldattal. A reakciókeveréket 55°-on 8 órán át keveijük, majd bepároljuk. A maradékot 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban felvesszük és 25 ml dietil-éter- 15 rel mossuk. A vizes fázist 2n vizes hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk és 25-25 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot pentánból átkristályosítjuk. 20 A kapott l-(4-karboxi-4R-fenileti!-butanoil)-indolin-2S-karbonsav 132-135°-on olvad.[ajo = —79,1° (c = 0,81 Kloroformban). 25 20. példa 5,0 g indolin-2S-karbonsav-etil-észter-hidroklorid és 2,2 g trietil-amin 40 ml toluollal készített oldatát összekeverjük 3,1 g (2R,4R)-dimetil-glutársav-anhidriddel. 30 A reakciókeveréket 80°-on 4 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 10 ml In hidrogén-klorid-oldattal, ezt követően pedig 10 ml vízzel mossuk A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éter és hexán elegyéből átkris- 35 tályosítjuk. A kapott l-(4-karboxi-2R,4R-dimetil-butanoil)-indolin-2S-karbonsav-etil-észter 110-112°-on olvad. [<*]d = -156,5° (c = 0,2 etanolban). 40 21. példa 6,5 g 1-(4-etoxi-karbonil 2-izopropil-butanoil)-indolin-2S-karbonsav-etil-cszter 50 mi metanollal készített oldatát 52 ml In vizes nátrium-hidroxid-oldaftal elegyít- 45 jük. A reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd a metanolt elpárologtatjuk. A vizes maradékot 5 ml tömény hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk és 25-25 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium- 50 szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. A kapott l-(4-karboxi-2-izopropil-butanoi!)-indolin-2S-karbonsav 184-186°-on olvad. Md = -81° (c = 0,2 etanolban). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 55 ]4,0 g 2-izopropil-glutársav 80 ml acetil-kloriddal készített oldatát 50°-on 2 órán át keverjük és bepároljuk. 2-Izopropil-glutársav-anhidridet kapunk, amelynek NMR-spektrumában maximumok mutatkoznak 0,98, 1,89,2,43 és 2,85 ppm-nél. 4,0 g 2-izopropil-gIutársav-anhidrid 20 ml etanollal készített oldatát 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és bepároljuk. 4-Etoxi-karbonil-2-izopropil-vajsavat kapunk, amelynek NMR-spektrumában maximumok mutatkoznak 4,76, 2,31, 1,84, 1,21 és 0,95 6b ppm-nél. lö
