185151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karboxi-alkanoil-indolin.2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 185 15! 2 5,62 g indolin-2S-karbonsav-etil-észter-hidrok!orid, 5,0 g 4-etoxi-karboni!-2-izopropii-vajsav és 2,5 g trietü-amin 80 ml metilén-kloriddal készíteti oldatát összekeverjük 5,21 g l-(3-dimetil-ammo-propil)-3-etil-k«rbydi..> imid-hidroklonddal. A reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverj tik. Ezután 40 mi vízzel, 30 ml Irt hidrogén-klorid-oldattal és 30 ml telített vizes nátrium hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, l-(4-Etoxi-karbonil-2-izopropil-butanoü)-indolin-2S-karbonsav-etü-észtert kapunk, amelynek NMR- spektrumában maximumok mutatkoznak 7,16, 6,78, 5,11, 4,22, 3,31, 2,31, 1,98, 1,22 és 0,95 ppm-nél 22. példa 4,0 g indo!in-2S-karbonsav-hidroklorid és 2,0 g trietii-atnin 40 ml toluollal készített oldatát összekeverjük 2,84 g 3,3-dimetiI-gJutársav-anhidriddel. Á reakcióketeréket 80°-on 4 órán át keverjük és bepároljuk. A maradékot 25 ml In hidrogcn-klorid-oldat és 25 ml metilén-klorid között megoszíatjuk. A szerves fázist elkülönítjük, 20 ml vízzel mossuk és 20-20 mi telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer extraháljuk. Az egyesített hidrogén-karbonátos extrakturnokat 5 ml tömény hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk és 25—25 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott i-(4-karboxi-3,3-dimetil-but.anoil)-indolin-2S-karbonsav 132-133°-on olvad. [a]o = -151° (c = - 0,2 etanolban). 23. példa 1,0 g 5-klór-indolin-2-karbonsav-hidrokloríd és 0,43 g trietíl-amin 15 ml toluollal készített oldatát összekeverjük 0,55 g 2R,4R-dimeti!-glutársavanhidriddel. A reakciókeveréket 3,5 órán át 80°-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 20 ml In hidrogén-klorid-oldat és 20 ml metilén-klorid között megoszlatjuk. A metilén-kloridos réteget 10 ml vízzel mossuk, majd 10-10 mi telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-old.attal kétszer extraháljuk. Az egyesített hidrogén-karbonátos-extraktumokat 2,5 ml tömény hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk és 10-10 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extrakturnokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 7 ml dietil-éter és 0,4 g diciklohexil-amin keverékében oldjuk. A terméket leszűrjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. Az l-(4-karboxi-2R,4R-dimetil-butanoil)-5-klór-indolin-2-karbonsav bisz-diciklohexil-ammóniumsőját kapjuk, amely 185— 187°-on olvad, [ajjj = -26,50° (c = 0,2 etanolban). Hasonlóan állítjuk elő az l-(4-karboxi-2R,4R-dimelil-butanoíl)-5-metil-indolin-2-karbonsav bisz-diciklohexil-ammóniumsóját is, amelynek olvadáspontja 198-200°. [a]o = +0,9° (c = 0,2 etanolban). Az l-(4-karboxi-2R,4R-dímc(í!.initanoil)-5-nietoxi-indolin-2S-karbonsavat is hasonlóan állítjuk elő; olvadáspontja 150—152°, [a]n = -130° (c = 0,2 etanolban). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 20 g 5-metoxi-indoi-2-karbonsav (J. Chem. Soc. 1970, 865) és 200 ml ecetsavanhidiid keverékét: 2 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A reakciókeveréket szüljük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot összekeverjük 300 ml vízzel. Feleslegben nátrium-hídrogén-karbonátot adunk hozzá, a keveréket 3 órán át keverjük, majd dietil-éterrel mossuk. A vizes fázis pH-értékét tömény hidrogén-klorid oldattal I -re állítjuk be és szűrjük. A kapott 1-acetil-5-metoxi-indol-2-karbonsav 173-175°-on olvad. Az utóbb említett vegyületet 16,5 g mennyiségét 250 ml etanolban oldjuk és 1 atmoszféránál 1 g platina-oxíd jelenlétében hidrogénezzük. 2 óra múlva a keveréket leszűrjük, a szűrletet 100 ml-re betöményítjük és éjszakán át 0°-on állni hagyjuk. Színtelen anyagként az l-acetii-5-meíoxi-indolin-2-karbonsavat kapjuk, amely 164—167°-on olvad. Az utóbb említett vegyület 6,0 g mennyiségét 60 ml 2n vizes hidrogén-klorid-oldattal 2 órán át forraljuk viszszafolyató hűtő alkalmazásával és a keveréket bepároljuk. A maradékot 50 ml izopropanolban oldjuk és zavarosodéiig dieíil-éterrel elegyítjük. 0°-on végzett hűtés utána csapadékot leszűrjük. A kapott 5-metoxi-indolin-2-karbonsav-hidroklorid bomlás közben 90-92°-on olvad. Egyéb szubsztituált indolin-2-karbonsavakat is analóg módón állítunk elő: az 5-klór-rndolin-2-karbonsav-hidroklorid 156-167°-on olvad, az 5-met’l-indolin-2-karbonsa"-hidroklórid olvadáspontja 1 71-173°. 24. példa 1.5 g 4-ciano-vajsav, 3,0 g indolin-2S-karbonsav-etil-észter-hidroklorid és ! ,35 g trietíl-amin 75 ml metilén-kloriddal készített oldatát összekeverjük 3,8 g l-(3-dimetii-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloriddal. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd 50 ml vízzel 50 ml 2n hidrogén-klorid-oldattal és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az l-(4-ciano-butanoil)-indc lin-2S-karbonsav-etil-észtert kapjuk, amelynek IR-spektrumában fő-sávok mutatkoznak 2240, 1730 és 1660 cm'1 -néi. 2,3 g i-(4-ciano-butanoil)-indolin-2S-karbonsav-etil-észter, 30 mi tetrahidrofurán és 10 ml víz keverékét öszszekeverjük 8,8 ml In vizes lítium-hidroxid-oldattal. A reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml vízzel meghígítjuk és 50 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist 10 ml 2n hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk és 50-50 ml dietil-éterrel kétszer extraháijuk. Az egyesített extrakturnokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott l-(4- -ciano-butanoií)-indolin-2S-karbonsav 98-100°-on olvad. [c ]d = -112,6° (c = 0,9 etanolban). 2.6 g 1 -(4-ciano-butanoil)-indo!in-2S-karbonsav 50 ml etanolla! és 50 ml éterrel készített oldatát 0°-on szárított hidrogén-klorid-gázzal telítjük. Ezután a reakciókeveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 0°-ra hűtjük és összekeverjük 50 ml vízzel. 10 perc múlva a keveréket csökkentett nyomáson bepároijuk, a maradékot 50 ml vízben felvesszük és 50-50 ml éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres extrakturnokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott l-(4-etoxi-karbonil-tutanoiÍ)-indotin-2-karbonsav-etil-észter 72—73°-on ofvad {a]D = -81,7° (c = 0,35 etanolban). II 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
