185151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karboxi-alkanoil-indolin.2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 185 151 2 Az utóbb említett vegyüiet 37,5 g mennyiségének 380 m! 2n vizes hidrogén-klorid-oldattal készített szuszpenzióját nitrogéngáz 5 percig tartó átbuborékoltatásával ox'génmentesítjük, majd 2 órán keresztül visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, kovaföldön átszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot dietil-éter és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. A kapott indo!in-2S-karbonsav-hidroklorid bomlás közben 133°-on olvad. [a]u = = —70,4° (c = 1 etanolban). Az utóbb említett vegyüiet 34 g mennyiségét 350 ml etanolban külső hűtés alkalmazása nélkül száraz hidrogén-klorid-gázzal telítjük. A reakciókeveréket két órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük és az oldószert a kristályosodás megindulásáig elpárologtatjuk. A koncentrátumot 400 ml dietil-éterbe öntjük, 1 órán keresztül 0°-ra hütjük és szűrjük. A kapott indolin-2S-karbonsav-etil-észter-hidroklorid 179—181°-on olvad. [a]£> = = -63° (c = 1,385 etanolban). 2. példa 5.0 g l-(4-metoxi-karobnil-butanoil)-indolin-2S-karbonsav-etil-észter 47 ml metanollal készített szuszpenzióját 47 ml In vizes nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és a keveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, ezután szobahőmérsékleten és csökkentett nyomáson betöményítjük és a vizes oldatot hűtés, közben tömény hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. A kapott csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott l-(4-karboxi-butanoil)-indolin-2S-karbonsav 175—177°-on olvad, [ajp = -97,8° (c= 1,0 etanolban). 3. példa 11 g indoIin-2S-karbonsav-hidroklorid 75 ml piridinnel készített oldatát összekeverjük 8,25 g 4-metoxi-karbonil-2-metil-butanoil-kloriddal és a reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A piridint szobahőmérsékleten és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot hűtjük, 3n hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Azextraktumot bepároljuk, a maradékot 125 ml dietil-éterben oldjuk és az oldatot 10 ml diciklohexil-amin 125 ml hexánnal készített oldatával elegyítjük. A csapadékot elkülönítjük, forró etil-acetáttal mossuk és éjszakán át acetonban szuszpendáljuk. Az l-(4-metoxi-karbonil-butanoil)-indolin-2S-karbonsav diciklonhexil-ammóniumsóját kapjuk, amely 203—205°-on olvad; a megfelelő szabad 2S-sav olvadáspontja 97—99°. Az első kiindulási anyagot az 1. példában közbenső termékként ismertettük. A második a következőképpen állítható elő: 6.1 g 4-metoxi-karbonil-2-metil-butánsav (4 052 511 sz. amerikai szabadalmi leírás) 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát összekeverjük 9,64 g oxalíl-kloriddal. A keveréket 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és bepároljuk. A kapott 4-metoxi-karboniI-2-metil-butanoil-klorid további tisztítás nélkül felhasználható. 4. példa 2,03 g indolin-2S-karbonsav-etil-észter és 2,5 g 2-{2- -fen l-etil)-glutársav-anhidrid 75 ml toiuollal készített oldatát éjszakán át nitrogénatmoszférában 70°-on melegítjük. A reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot dietil-éterben oldjuk, az oldatot In hidrogén-klorid-oldattal mossuk és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az extraktumot hűtjük, hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és metilén-kloriddal ismét extraháljuk. A szerves extraktumot bepároljuk, a maradékot dietil-éterben oldjuk, és az oldatot 1,2 ml diciklohex l-amin 25 ml hexánnal készített oldatával elegyítjük. A kapott csapadékot leszűrjük és hexánnal mossuk. Az l -[4-karboxi4-(2-fenil-etil)-butanolil]-indolin-2S-karbonsav-etil-észter diciklohexil-ammóniumsóját kapjuk, amely 132 134°-on olvad. Ez a vegyüiet In hidrogén-klorid-oldattal átalakítható a szabad savvá. A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: 29,8 g indolin-2S-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot megoszlatunk 300 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 100 ml metilén-klorid között. A vizes réteget további 200 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. Az indolin-2S karbonsav-etil-észtert olaj alakjában kapjuk, amelynek az IR-spektrumában fő sáv mutatkozik 1730 cm *nél i2 g 2-(2-feniI-etil)-glutársav (J. Chem. Soc. 1950, 1683) 75 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és bepároljuk. A maradékot dietil-étérből átkristályosítjuk. A megfelelő anhidridet kapjuk, amely 78-80°-on olvad. 5. példa 2,4 g l-[4-karboxi-4-(2-fenil-etil)-butanoil]-indolin-2S-karbonsav-etil-észter 17,6 ml metanollal készített oldatát és 17,6 ml In vizes nátrium-hidroxid-oldatot 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. A rekaciókeveréket szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk, a vizes oldatot szűrjük, hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és a maradékot petroléterből átkristályosítjuk. A kapott l-[4-karboxi-4-(2-fenil-etil)-butanoil]-indo’in-2S-karbonsav 136-138°-on olvad. 6. példa A megelőző példákban szemléltetett módszerek szerint állítjuk elő a következő I általános képletű l-karboxi-(alkanoil vagy aralkanoi!)-indolin-2S-karbonsavakatis, ahol Ph = 1,2 fenilén-csoport és R, =R2 = R3 = hidrogénatom, valamint ezek említett származékait is: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
