185151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karboxi-alkanoil-indolin.2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
J ! 85 1 >1 2 fémsóvá vagy ammóniumsóvá alakítható a megfelelő bázis, bázisos só, egy sav, vagy ioncserélő ekvivalens mennyiségével reagáltaíva. Ennek során az említeti savakat alkálifém- vagy ammónium-hidroxidda! vagy -karbonáttal kezeljük. Valamely kapott só szabad vegyületté is átalakítható, valamely erősebb savval végzett kezeléssel. A szabad alakban és sóik alakjában levő új vegyüietek közötti szoros összefüggés következtében az előzőekben és az alábbiakban szabad vegyüietek (vagy közbenső termékek) és sók alatt értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve szabad vegyületeket is értjük. A Hl és IV általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy amennyiben újak, önmagukban ismert módszerekkel, például a példákban leírtakkal analóg módon állíthatók elő. Az V álialános képletű kiindulási anyagok is előállíthatok konvencionális módszerekkel, például a 111 és/vagy IV általános képletnek megfelelő nitrileknek az a) eljárás szerinti kondenzálásával. A VI általános képletű kiindulási anyagok ugyancsak ismert módszerekkel kaphatók, például a megfelelő acilcsoportnak egy indol-2-karbonsav-rövidszénláncú alkil-észterbe való bevitelével. A fenti, I VI általános képletű vegyüietek előállított geometriai vagy optikai izomerkeverékei önmagukban ismert módszerekkel, például frakcionált desztüláiással, kristályosítással és/vagy kromaíografálássai szétválaszthatok az egyes izomerekké. A racemátok optikai antipődokra választhatók szét, például diaszlereomer sóik szétválasztásával, a J. Org. Chem. 43, 3803 (1978) szerint, a d- vagy l-(a-metil-benzíi-ammónium, kinkonidin, kinkonin, kinin kinidin, efedrin, dehirdoabietil-amin. brucin vagy sztrichnin)-sók frakcionált kristályosításával. Az előnyös III általános képletű kiindulási anyag a 2S-optikai izomerje (epirnerje). A fentiekben említett reakciókat önmagukban ismert módszerekkel, hígítószerek — előnyösen a reagáló anyagokkal szemben iners és ezeket oldó hígítószerek — jelenlétében vagy ezek nélkül, katalizátorok, alkáiikus vagy savas kondenzálószerek, vagy egyéb, fentiekben említett szerek jelenlétében vagy ezek nélkül, és/vagy iners atmoszférában, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, normál vagy magasabb nyomáson végezzük. A találmány az eljárás azon változataira is kiterjed, amelynek során az eljárás bármely lépésében kapott közbenső terméket kiindulási anyagként alkalmazzuk és a többi műveleti lépést elvégezzük, vagy valamely kiindulási anyagot a reakciókörülmények között képezünk, vagy valamely kiindulási anyagot só alakjában vagy optikailag tiszta antipód alakjában alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek az előzőekben különösen értékelésként ismertetett vegyületekhez, különösen a II általános képletöekhez vezetnek és amelyek a Ila általános képletű királis izomerek. A találmány farmakológiaílag alkalmazható vegyülelei gyógyszerészeti készítmények előállítására használhatók, amelyek az aktív anyag hatásos mennyiségét olyan hordozóanyagokkal együtt vagy ezekkel összekeverve tartalmazzák, amelyek enterális vagy parenterális beadásra alkalmasak. Előnyösen tablettákat vagy zselatin-kapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot a hígítószerekkel - például lakt ózzál, dextrózzai, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy gbcinné! - és csúsztatószerekkel, például kovafölddel, talkummal, sztcarinsavval vagy ezek sóival, így magnézíum-sztearát- 5 tál vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilén glikollal együtt tartalmazzák; a tabletták kötőanyagot is tartalmaznak, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítő-pasztát., zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-rnetil-cellulózt és/vagy poliviníl-pirrolidont 1C és kívánt esetben, szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, agar-agait, alginsavat vagy ennek sóját, így nátrium-alginátot, a kötőanyag enzimjeit és/vagy pezsgőkeverékeket vagy adszorbeáló szereket, színezékeket, ízesítő anyagokat és édesítőszereket tartalmaznak. 1b Az injektálható készítmények előnyösen izotőniás vizes oldatok vagy szuszpenzíók és a kúpok elsősorban zsír-emulziók vagy -szuszpenziók. A farmakológiai készítmények sterilezetíek lehetnek és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emul- 20 geilószereket, oldásközvetítőket, az. ozmózisnyomás szabályozására sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyszerészeti készítmények, amelyek kívánt esetben további, farmakológiaílag értékes anyagokat tartalmazhatnak, önmagukban ismert módon, 25 például szokásos keverő-, granuláló- vagy drazsírozó eljárással állíthatók elő és körülbelül 0,1 % és körülbelül 75 % közötti, különösen körülbelül 1 % és körülbelül 50 % közötti aktív anyagot tartalmaznak. Körülbelül 50- 70 kg-os emlősök részére szolgáló egyes adagok 30 körülbelül 5 és 100 mg közötti aktív komponenst tartalmazhatnak. Az alábbi példák a találmány szemléltetésére szolgálnak. A hőmérsékletet Celsius fokban adjuk meg és a részekre vonatkozó oldatok súlyrészek. Amennyiben 35 nem definiáljuk másképpen, az oldószerek bepárlását csökkentett nyomáson, például körülbelül 15 és 100 Hgmm között végezzük. 40 1. példa 5,0 g indolin-2S-karbonsav-etil-észter-hidrok!oridból, '15 9,1 g por alakú kálium-karbonátból és 45 ml metiién-klorídbó! készített szuszpenziót keverés közben, szobahőmérsékleten összekeverünk 3,61 g glutársav-metil-észter-kioriddal. A reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, jéggel hütjük, In hidrogén-klorid-ol- 50 datta! és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1 -(4-met oxí-karbonil-butanoii)-indoiin-2S-karbonsav-etj]-észtert kapunk, amely 88-90 °-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 120 g 1 -acetil-indolin-2-karbonsavat [Nippon Kagaku 75 Zasshi 87, 760 (1966)] és 172 g 1-kinkonidint 1200 g forró etanolban oldunk. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten, majd 4 napon át 0°-on állni hagyjuk. A fehér kristályos sót leszűrjük és eldobjuk. A szürletet bepdroijuk, 1000 ml vízzel elegyítjük és az oldat pH-értékét 60 tömény hidrogén-klorid-oidaltal 1 -re állítjuk be. 15 perc múlva a terméket szűréssel elkülönítjük, 250 ml 2n hidrogén-klorid-oldaítal háromszor, 500 ml vízzel kétszer és 100 ml etanollal kétszer mossuk. l-acetil-indolin-2S-karbonsavat kapunk, amely 214-2I5°-on olvad. [q]d = 65 = —133,3° (c = 1,165 etanolban). 4
