185147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aza-biciklo-alkán-dikarbonsav-származékok előállítására
1 185 147 2 A) lépés (2RS)-2-karboxi-indolin előállítása A fenti indolint 31,5 g súllyal (86 % hozammal) kapjuk akkor, ha 43 g (0,224 mól) megfelelő etilésztert 250 ml IN nátriumhidroxid-oldat és 150 ml etanol elegyében 8 órán át szobahőmérsékleten hidrolizálunk E.J. Corey és munkatársai módszere szerint [J- Am. Chem. Soc. 92, 2476(1970)]. A vizes-alkoholos oldatot fele térfogatra töményítjük, 25 ml lOn sósavval közömbösítjük, a képződött csapadékot szűrjük, vízzel átmossuk és megszárítjuk. A nyers savat úgy tisztítjuk, hogy Dowex 50X8 H+ ioncserélő gyantán (oszlopon) vezetjük át, majd a megkötött terméket 2 n vizes ammóniumhidroxid-oldattal kimossuk. Az így kapott ammóniumsót a lehető legkisebb mennyiségű vízben oldjuk, és a savat számított mennyiségű sósavval kicsapjuk, szűrjük, vízzel átmossuk, és levegőn szárítjuk. Analízis eredmények C9H12N2O2 összegképlet alapján (mint ammóniumsó): számított: C = 59,99 %; H = 6,71 %; N = 15,54 %; taállt: C = 60,22 %; H = 6,71 %; N = 15,06 %; 59,93%; 6,71%; 15,29%. . B) lépés (2S)-2-Karboxi-indoliti előállítása • 60,5 g (0,37 mól) (DL)-2-karboxi-índoIint, mely az A) lépés szerint készült, hozzáadunk 44,9 g (0,37 mól) (-f)-a-metil-benzilamin és 400 ml vízmentes etanol elegyéhez. A képződött csapadékot szűrjük és 350 ml vízmentes izopropanollal visszafolyató hűtő alatt forralva digeráljuk. Lehűtés után a szuszpenziót szűrjük, a csapadékot kevés izopropanollal mossuk, szárítjuk. így 29,8 g (L)-2-karboxi-indolin (+)-a-metilbenzilamin sót kapunk. [a]o 5,3° (c = 1 %,etanol). A (2S)-2-karboxi-indolin elméleti hozammal készíthető úgy, hogy 10 g fentebb készült sót (0,029 mól) 50 ml vízben oldunk, és ezt az oldatot 29 ml 1 n sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük, desztillált vízzel mossuk, szárítjuk. Optikai tisztasága 96 % (ez (—)-kamfánsavamidja formájában, papírkromatográfiás úton állapítható meg). Ugyanígy készítettük a (2R)-2-karboxi-indolint is, (RS)-karboxi-indolinból és (—)-a-metil-benzilaminból kiindulva. Az (S) és (R) savak abszolút konfigurációját a következőként határozzuk meg: Mindkét sav analitikai mennyiségét (megközelítőleg 0,5 g-ot) etilészterré alakítjuk úgy, hogy tionilkloriddal és etanollal kezeljük a C) lépésben leírt eljárás szerint. Az észtereket lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk E. J. Corey módszerével (lásd a fenti idézetet) a megfelelő primer alkoholokká, melyeket forgatóképességük segítségével azonosítunk az E. J. Corey által leírt alkoholokkal, mely utóbbiak abszolút konfigurációja ismert. Cj lépés (2S)-2-Etoxikarbonil-perhidroindol előállítása 11 g (L)-2-karboxiindolin (+)-a-metil-benzilamin-sót (0,032 mól), mely a B) lépés szerint készült, 100 ml vízben oldunk, és 32 ml 1 n sósav hozzáadásával a megfelelő savvá alakítunk. A savat szűrjük, vízzel mossuk, és exszikkátorban foszforpentoxid felett szárítjuk, majd 50 ml vízmentes etanolban feloldjuk, és 0-5 ÖC hőmérsékleten, 10 perc alatt keverés közben hozzáadagolunk 3,9 ml tionilkloridot. A keverést további 1 órán át 25 °C-on, majd ismét 1 órán át 50 °C-on folytatjuk. Ezután a keveréket éjszakán át 25 °C-on tartjuk, majd vízsugárvákuumban szárazra pároljuk 40 °C hőmérséklet megtartásával, a maradékot 50 ml vízmentes benzollal felvesszük, és szűrjük. Az így kapott (2S)-2-etoxi-karbonilindolin hidrokloridot 150 ml vízben oldjuk, és 2 g palládium-csontszén katalizátor jelenlétében 8 órán át 45 °C hőmérsékleten 4,9'103 kPa nyomáson hidrogénezzük. Lehűlés és a katalizátor kiszűrése után a szűrletet szárazra pároljuk. A maradék a kívánt anyag hidrokloridja, súlya 6,9 g (hozam 93 %). Analízis eredmények C11H20CINO2 összegképlet alapján: számított: C = 56,52 %; H = 8,62 %; N = 5,99 %; Cl = 15,17%; . ; tah.lt: C= 55,52%;II = 8,53 %;N = 5,96%; Cl = 15,16%. D) lépés {2S)-N- [ (S)-tercier-Butoxi-karbonil-alanil ] -2-etoxikatbonil-perhidroindol előállítása Az előző c) lépésben készült (2S)-2-etoxikarbonil-perhidroindo! hidroklorid 3 g-ját (0,0128 mól) 15 ml száraz dimetiiformamidban és 1,8 ml trietilaminban oldjuk, majd ezt. az oldatot hozzáadjuk 2,42 g (0,0128 mól) L-tercier-butoxi-karbonil-alanin és 15 ml dimetilformamid 5 °C-ra hűtött oldatához keverés közben. Ezután az így kapott keverékhez előbb 1,7 g (0,0128 mól) N-hidroxibenztriazol és 20 ml dimetilformamid elegyét, majd 2,64 g (0,0128 mól) diciklohexil-karbo-diimid és 15 ml száraz kloroform oldatát adjuk hozzá. 65 órán át 25 °C-on keverjük, majd a képződött diciklohexii-karbamidot kiszűrjük és etilacetáttal mossuk. Az egyesített szűrletet sorrendben kirázzuk először 80 ml telített vizes náíriumklorid-oldattal, utána kétszer 40 ml tömény citromsav-oldattal, majd kétszer 40 ml telített, vizes nâtrium-hidrogénkarbonât-olfdattal, és ismét kétszer 40 ml telített vizes nátriumklorid-óldattal. A szerves oldatot kalciumszulfáton megszárítjuk, szűrjük, vízsugárvákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml etilacetáttal felvesszük. Ezt az oldatot ismét szűrjük, hogy a diciklohexilkarbamid utolsó nyomait is eltávolítsuk, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A lepárlási maradék a kívánt termék, nagyon viszkózus olaj formájában, súlya 3,8 g (81 % hozam). Analízis eredmények C19H32N2O5 összegképlet alapján : számított: C = 61,93 %; H = 8,75 %; N = 7,60 %; talált: C = 61,76 %; H = 8,56 %; N = 7,77 %. Ej lépés (2SJ-N- [(S)-tercier-Butoxi-karbonil-alanH] -2-karboxi-perhidroindol előállítása 3,6 g (0,0098 mól) D) lépésben készült észtert 30 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
