185147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aza-biciklo-alkán-dikarbonsav-származékok előállítására

1

185 147

2

metanol és 11 ml ín vizes nátriumhidroxid-oldai elegyében oldunk, 20 órán át 25 °C on állni hagyjuk, majd a metanolt vízsugárvákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz 60 ml vizet adunk. Ezt az oldatot kétszer 50 m3 etilacetáttal extraháljuk, az el nem szappanosodon észter eltávolítása végett, majd a vizes fázist 11 ml In sósavval savanyítjuk. A képződött fehér csapadékot kétszer 50 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, mossuk, kalciumszuifáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradék, a kívánt termék, súlya 3,9 g (hozam 57 %),

Analízis eredmények C[ 7H28N2Os összegképlet alapján: ""

számított: C = 59,98 %; H = 8,29 %; N = 8,23 %; talált: C = 59,10 %; H = 8,3 6 %; N « 7,8J %.

F) lépés

(2S)-1-[(S)-Alanil] -2-karboxi-perhidroindol előállítása

1,6 g (0,0047 mól) E) lépésben készült sav és 10 ml írifluorecetsav elegyét 1 órán át 0-5 °C-on, majd 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük.

Az elegyet szivattyú segítségével vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 15 ml vízben való oldás után Dowex W + 8H+ ioncserélő oszlopon vezetjük át. Az oszlopot 1 liter 2n vizes ammóniumhidroxid-oldattal kimossuk, és a mosófolyadékot vákuumban szárazra pároljuk A elpárlási maradék a kívánt tennék, súlya 0,90 g (hozam 95 %).

Analízis eredmény Cu 1120N203 összegképlet alapján: számított: C = 59,98 %; H = 8,39 %; N = 11.10:%; talált: C = 58,53 %; H = 8,24 %; N = 11,43 %,

G) lépés

(2SJ-1- < (Sj-N- [( 1RSJ-l-karboxietil] -alanil ï-2-karboxi-perhidwindol előállítása

0,7 g (0,00291 mól) F) lépésben készült (2S)-N-[(S)-alanil]-2-karboxi-perhidroindolt és 1,67 g (0,0183 mól) piroszőlősavat 18 ml In vizes nátriumhidroxid oldat. és 40 ml 7-es pH-jú pufferoldat (a puffeioldatot 50 m3 0,1 mólos mononátrium-foszfát oldat és 29,1 ml 0,1 n nátriumhidroxid oldat elegyítésével készítjük) keverékében oldunk, és az oldatot 0,400 g (0,0064 mól) nátrium-ciánobórhidriddel redukáljuk 22 órán át szobahőmérsékleten.

Tömény sósavval való kezelés után az oldatot Dowex 50 Hh ioncserélő gyantán vezetjük át, a kimosást animóniumhidroxid-oldaí.ta! végezzük. Az utolsó ammóniás mosásokat egyesítve és szárazra párolva 0,76 g (79 % hozam) lepárlási maradékhoz jutunk, mely a kívánt termék ammóniumsója.

Analízis eredmények Ci5H27N305 összegképlet alapján:

számított: C = 54,70 %; H = 8,26 %; N = 12,76 %; talált: C = 54,10 %; H = 7,78 %; N = 12,77 %.

2. példa

(2S)-1- <j¥- \2-/(lRS)-l-etoxikarbonil-etiltio/-(lRS)-l-etoxi-karboniletil ] - (Sj-alanil ) -2-karboxi-perhidroindo1 előállítása

1 g (4,17 mmol) 1. példa F) lépésében ismertetett módszer szerint készült (2S)-l-[(S)-alani!]-2-karboxi-perhidroindclt és 4,72 g (19 mmóí) etil [(lRS)-l-etoxikarbonil-etiltioj-piruvátot 50 ml vízmentes etanolban oldjuk, és hozzáadunk 15 g 4 Â molekulaszitát. Szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd 6 óra alatt hozzáadagoljuk 0,25 g nátrium-ciánobórhidrid és 2,25 ml vízmentes etanol elegyét.

A molekulaszitát szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 mi éterben oldjuk, az oldatot kétszer 100 ml desztillált vízzet kirázzuk, kalciumszulfáton megszárítjuk, és a szárítószer kiszűrése után az oldatot 200 g Merck F 254 szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást dtklórmeíán és metanol 180:20 arányú elegyével végzzük. így 0,5 g (25 % hozam) kívánt terméket kapunk nátriumsója formájában.

Analízis eredmények C22H35N2Na07S összegképlet alapján:

számított:C = 53,43 %; H = 7,13 %; N = 5,66 %;

S = 6,48 %;

talált: C = 53,28 %; H = 7,09 %; N = 5,19 %;

S — 5,92 %.

A közbülső termékként fellépő etil [(lRS)-l-etoxi-karbonil-etiltioj-piruvátot úgy készítjük, hogy etil brómpiruvátot (SR)-etil tiolaktáttal piridin jelenlétében kondenzálunk a rokonvegyületek készítésére leírt eljárás szerint [J. Heterocycl. Chem. 10, 679 (1973)]. A hozam 67 %, forráspontja 165-170 °C, 19,9* 102 Pa-on.

3, példa

( 2S)-l-\N-(2-Etoxikarbonil-metiltio-{ lRS)-l-etoxikarboniletil)iS)-alanil]-2-karboxi-perhídroíndol előállítása

E vegyületet a 4. példában ismertetett módszerrel készítjük úgy, hogy kiindulunk 1 g (4,17 mmólj (2S)-1- -[(S)-alanil]-2-karboxi-perhidroindolból,4,45 g etil etoxikarbonil-metütiopiruvátbó! és 0,25 g nátrium-ciánobór hidridből.

Kromatográfiás tisztítás után 0,26 g (14 % hozam) kívánt terméket kapunk.

Analízis eredmények C2iH34N207S összegképlet alapján:

számított: C -- 55,00 %; H = 7,47 %; N = 6,11 %;

S = 6,99 %;

talált: C = 54,71 %; H = 7,32 %; N = 5,94 %;

S = 7,01 %.

A közbülső termékként fellépő etil etoxikarbonil-metiltiopiruvátot úgy készítjük, hogy etil brómpiruvátot etil tioglikoláttal kondenzálunk a 4. példában említett irodalmi idézet eljárása szerint. Hozam 50 %, forráspontja 165-175 °C 19,9*102 Pa-on.

4. példa

(2S)-1- ÖV- [3-{N-Benziloxi-karbonil-N-diciklopropil-metil-amino)-( 1RS)-1 -etoxikarbonilpropil]-(S)-alanil >-2- -karboxi-perhidroindol előállítása

A 2. példában leírt módon 0,6 g (2S)-l-[(S)-alanil]-2- -karboxi-perhidroindoiból, 4,3 g etil4-[N-(benziloxíkarbonil)-diciklopropilamino]-2-oxobutirátból és 0,15 g nátrium-ciánobórhidridből indulunk ki.

Kromatográfiás tisztítás után 1 g (67 % hozam) kívánt terméket kapunk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4