185147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aza-biciklo-alkán-dikarbonsav-származékok előállítására
135 147 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képlett! új, aza-biciklo-alkán dikarbonsav-szártmzékok előállítására, Az (I) általános képletben az A gyűrű telített és n jelentése 0 vagy 1 ; R! jelentése metil- vagy 4-amino-butil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos al'kílcsoport; R3 jelentése egyenes vagy elágazó alkil cső port, monovagy dicikloalkü-alkil- vagy feni!-alkil-cső port, melyben a szénatomok összes száma nem több 9-nél, vagy az „a” általános képietű,helyettesített alkil-csoport, ahol — R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatornos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; Rs ' jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy alkoxj-karbonil-csoport; Y jelentése kénatom vagy > N-Q, ahol 0 jelentése hidrogénatom vagy acetil- vagy benzil-oxi-karboni)-csoport; p jelentése 1 vagy 2. À találmány szerinti vegy ületek legalább egy karboxilcsoportot tartalmaznak; kettőt abban az esetben, ha R2 jelentése hidrogénatom; továbbá legalább egy sóképzö aminocsoportot tartalmaznak, illetve kettőt, akkor, ha Y jelentése > NH vagy R1 jelentése —NH3alk. A találmány tehát vonatkozik az (I) általános képietű vegyületek gyógyászatiig felhasználható szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sói előállítására is. A találmány vonatkozik továbbá az (í) általános képietű vegyületek gyógyászatiig felhasználható szervetlen, vagy szerves savakkal alkotott addíciós sói előállítására is. Az (I) általános képietű vegyületek legalább 3 aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. A helyettesítők helyzetétől vagy a telítettség fokától függően 3—6 az aszimmetria centrumok, száma. A racém vegyületek felbonthatók diasztereoízomer vagy epimer keverékekre, vagy ismert módon re zol válhatok enantiomerjeikre. Mind a különböző izomerek, mind a racém vegyületek a találmányi bejelentés részét képezik. A találmány szerinti eljárás közelebbtői magában foglalja a perhídro-indol származékok előállítását is (ekkor az (í) képletben az A gyűrű telített, és n jelentése 0), az (I1) általános képletnek megfelelően, ahol R1, R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képietű vegyületfcen, továbbá vonatkozik e vegyületeknek mind a racém formájára, mind optikai izomerjeikre, és e vegyületek gyógyászatiig felhasználható’ savakkal vagy bázisokkal akotott sóira. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek azon (I1) általános képietű vegyületek, amelyekben R3 jelentése egyenes vagy elágazó 3..8 szén atomos alkilcsoport, 4—8 szénatornos cikloaikil-aikil-csoport vagy helyettesített, —CH2— S-CHR4R5 általános összetételű alkilcsoport, melyben R4 jelentése hidrogén atom vagy alkilcsoport, és R5 jelentése alkoxí-karbonil-csoport. Itt az alkilcsoportok és alkoxiesoporlok 1—4 szénatomot tartalmaznak. R! előnyös jelentése metiicsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és sóik érdekes farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek. Gátló hatást fejtenek ki bizonyos enzimekre, így például a karboxi-polipeptidázokra, enkefalinázokra és a kinináz ll-re. Közelebbről gátolják az angiotenzin I dekapeptid átalakulását az angiotenzin li oktapeptiddé, mely utóbbi felelős az artériás magasvérnvoniás bizonyos eseteiben. A találmányi vegyületek a konvertáló (konvertáz) (átalakító) enzim gátlásával fejtik ki e hatásukat. 5 Ennek alapján e vegyületek terápiás felhasználása lehetővé teszi azon enzimek aktivitásának csökkentését, sőt kiküszöbölését, amelyek a magasvévnyomásért vagy szívelégtelenségért felelősek. A kinmáz íl enzimre kifejtett gátió hatás eredményeként növekszik a keringő jQ bradikinin mennyisége, és ennek következtében csökken az artériás vérnyomás. A találmány vonatkozik továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, melyek hatóanyagként legalább egy (1) általános képietű vegyületet, vagy szerig vetlen vagy szerves bázissal vagy savval képezett sóinak egyikét tartalmazzák, közömbös, nem toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együttesen. Terápiás alkalmazása céljára az (í) általános képietű vegyületeket vagy ezek sóit olyan gyógyszerkészíímé- 20 nyekké alakítjuk, melyek intravénás vagy orális (szájon keresztül való) adagolásra alkalmasak. A hatóanyagon kívül a találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy vagy több közömbös, gyógyászati célra alkalmas, nem toxikus vivőanyagot és/vagy kötőanyagot, arornaanya- 25 got, dezintegráló (a tabletta szétesését elősegítő) szert, édesítőszert, kenőanyagot, illetve intravénás adagolás céljára alkalmas cseppfolyós vivőanyagot tartalmaznak. A helyes adagolás széles keretek között váltakozhat, függően a beteg korától és testsúlyától, a tünetek súlyos- 30 sági fokától és az adagolás módjától. Előnyös az oráiis adagolás, azonban az intravénás alkalmazás is teljesen megfelelő a magas vérnyomás kezelésére. Általában a dózisegység előnyösen 5 mg és 100 mg között van. A találmány értelmében az (I) általános képietű ve- 35 gyületeket. úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képietű aza-biciklo-alkán- díkarbonsav alkiíészterét, melyben A, n és q jelentése a fenti, R*r jelentése metilcsoport vagy 4-amino-butiicsoport, amelynek aminocsoportját a szokásos csoportokkal, így például benzil-oxi-karbonit- 10 vagy tercier-butexi-karbonil-csoporttal védjük, és R 1-4 szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxilcsopoitot jelent, reduktív aíkilező reakcióba visszük egy (III) általános képietű vegyüleltel — ahol az R2 és R? helyettesítők jelentése a fenti — s így egy (IV) általános képietű amint 45 kapunk - ahol R1 és R1' jelentése ugyanaz, mint a (II) általános képietű vegyidéiben, R2, R3, A, n jelentése a fenti, majd az így nyert köztitermékből a szokásos módon, azaz például teljes vagy parciális hidrolízissel és/vagy hidrogenoiízissel eltávolítjuk a védőcsoportot, 50 s így jutunk az (I) általános képietű vegyülethez. A (II) általános képietű vegyületeket leírja a 0031741. számú Európai Találmányi Bejelentés, vagy e bejelentés szerint állíthatók elő. A fentebb említett reduktív alkilezés során R. F. Borch, M. D. Bernstein és H. Dupont 55 Durst eljárását alkalmazzuk [J. Am. Chem. Soc. 93, 2897 (Í971)j. Ezt az eljárást előnyösen alkoholos közegben, közömbös dehidratálószer és szerves vagy szervetlen ciánobórhidrid jelenlétében hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli péidák- 60 ban részletesen ismertetjük. 1. példa 1- ( (S)-N-[(lRS)-l-karboxietiI]-alanil > -2-karboxi-per- 65 hidroindol előállítása 2
