185133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-okthidro-benzo-[c]kinolinok és származékaik előállítására
1 185 183 2 csoport vagy helyettesített benzilcsoport, mivel ezeket a csoportokat később a Z csoport károsodása nélkül el lehet távolítani. Az V képletű védett anilinszármazékot az alábbiakban leírt ismert módszerrel alakítjuk át VI általános képletű vegyületté: Az „Á”-Folyamatábra egy lerövidített áttekintést tesz lehetővé a V1I1A-C általános képleteknek megfelelő vegyületek 3-(védett hidroxi)-5-(Z-W-helyettesített)-aniiinekből (vagyis olyan V képletű vegyüleíből, melyben —Z-W metoxicsoportot képvisel) történő előállításáról. Az „A” Folyamatábrán az R° helyettesítő valamely 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelenti. Az V képletű vegyületben levő 5-he!yzetű helyettesítő a II vagy III általános képletű vegyületben elérni kívánt —Z-W helyettesítő, vagy ilyenné könnyen átalakítható csoport lehet. A megfelelő, 3-(védett hidroxi)-5-helyettesített-ani!ineket egy 0-ketonsav alkilészterével reagáltatjuk ecetsav jelenlétében. A reakciót valamilyen inert oldószerben, mint pl. benzolban vagy toluolban végezzük és kb. 5Ü°tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban dolgozunk, mimellett a reakcióban melléktermékként keletkező vizet eltávolítjuk. Ily módon a megfelelő /3-[3-(védett hidroxi)-5-helyettesített anilinoj/3-(R4)-akrilátokhoz jutunk (VI általános képlet). Ezeket a VI általános képletű alkiI-d-anilino-í3-(R4)akrilátokat azután a megfelelő alki!-3-[(3-védeü hidroxi)-5-helyettesített anilino]-3-(R4)-propionátokká (VII általános képlet) redukáljuk, például nátrium-bórhidriddel ecetsavban, vagy heterogén vagy homogén fázisban végzett katalitikus hidrogénezéssel. Természetesen, ha a védőcsoport(ok) benzilcsoportfok) vagy helyettesített benzilcsoport(ok), a katalitikus hidrogénezés ez(eke)t lehasítja. Egy változat szerint a VII általános képletű vegvöleteket közvetlenül az V általános képletű vegyületekbő! is előállíthatjuk, nevezetesen az V általános képletű vegyületeket egy alkiî-3-Rij-akriiáttal reagáltatjuk ecetsavban, 0 °C-tól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. Egy további változat értelmében a VIII—B általános képletű vegyületeket is elő lehet állítani közvetlenül oly módon, hogy az V általános képletű vegyülelet ckvimoláris mennyiségben a megfelelően helyettesített akrilsavszármazékkaí (R4HOCH COOll) kondenzáljuk. A reakciót piridin-hidrokloridban végezzük, 150 C 200 °C közötti hőmérsékleten. Egy még további lehetőség az V általános képletű vegyületeknek VI! általános képletű vegyületekké történő közvetlen és kényelmes átalakítására abból áll, hogy valamely 3,5-(védett dihidroxi)-anilin-hidrokloridot egy alkil-acetoacetát, mint pl. etil-acetoacetát feleslegével reagáltatjuk nátiium-ciano-bór-hidrid jelenlétében. A reakciót oldószerben, pl. metanolban valósítjuk meg. A VII általános képletű alkil-3-anüino-3-(R4)-propionátokat azután a megfelelő 2-(R4)-kinolin4-onszármazékokká (V11I-A, illetve VIII—B általános képlet) ciklízáljuk. Ehhez ciklizálószerként előnyösen poiifoszforsavat vagy trifluor-ecetsavat kell használni, hogy elkerüljük az éterkötés széthasadását. A védőcsoporto(ka)t a gyűrűzárási reakció után is el lehet távolítani. Amennyiben a védőcsoport(ok) benzilcsoport(ok) vagy helyettesített benzilcsoport(ok), úgy ez(eke)t katalitikus hidrogenolízissel távolíthatjuk el, amihez katalizátorként 6 szénre felvitt palládiumot vagy platinát használunk, de a csoport(ok) eltávolítása trifhior-ecetsawal végzett s/.olvolízis útján is lehetséges. Természetesen, ha a - Z-W általános képletű csoport kénatomot tartalmaz, úgy a savas debenzílezés előnyösebb, mint a katalitikus debenzilezés, és inkább az előbbit alkalmazzuk. Az R6 helyettesítőt, amennyiben az még nem volna jelen a Vili-A — VIII—C általános képletű vegyületekben, a megfelelő Cl-R6 vagy Br-R6 általános képletű reaktánsokkal ismert módon végzett reakcióval lehet bevinni az említett VIII-A - Vili—C általános képletű vegyüietekbe. A VIII általános képletű vegyületeket — magától értetődően a Vili—A — VIII--C általános képletű vegyületeket is beleértve — a „B” Folyamatábrán bemutatott reakciókkal alakítjuk át II és III általános képletű vegyületekké. (Megjegyezzük, hogy szemléltetés céljából Ró=H.) A Vili általános képletű kinolinszármazékokat etilformiáttal és nátrium-hidriddel végzett reakcióval IX általános képletű hidroxi-metilén-származékokká alakítjuk át. Az Így keletkezett formil-származékokat nietilvinil-ketonnal reagáltatjuk és így a megfelelő mono-N- formilezeU Michael-adduktum (X általános képlet) és az 1,3-bisz-formilezett Michael-adduktum keverékét kapjuk. A kétféle terméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton könnyen el lehet választani egymástól. A X általános képletű N-mono-formii-vegyüietből aldoikondenzációval a Hl általános képletnek megfelelő enonokat kapjuk. A II és III általános képletű hidroxi-ketonok (ahol Rí hidrogénatomot képvisel) oxidációval szemben meglehetősen instabilok, amit az állás közben bekövetkező elszíneződés is bizonyít. Ezeket a vegyületeket az 1- helyzetű hidroxilcsoport (~ORi) acilezésével. különösen aeetilezésével, illetve savaddíciós sók, mint pl. hidroklorid képzése útján lehet stabilizálni; az acetilezést píridines közegben ecetsavanhidriddel valósíthatjuk meg. Az I általános képletű vegyületek 1-acil-oxi-származékait (Rí = acilcsoport) úgy lehet átalakítani a megfelelő iiídroxi-származékokká (Ri = H), hogy az acilcsoportot (pl. acetilcsoportot) a szokásos módszerekkel lehasítjuk. A XV általános képletű 3-hidroxi-5-(W-Z-helyettesítcU)-anilinszármazékok a megfelelő 5-(W-Z-helyettesített)-rezorcinokból Bucherer-reakcióval állíthatók elő. Ez abból áll, hogy a megfelelő 5-(W-Z-helyettesített)rezorcint vizes oldatban levő ammónium-szulfittal vagy hidrogén-szulfittal reagáltatjuk. A reakciót autoklávban valósítjuk meg és felemelt hőmérsékleten, pl. kb. 150 °C- tói kb. 230 °C-ig terjedő hőmérsékleten dolgozunk. Az anilinszármazék izolálása céljából a lehűtött reakcióelegyet megsavanyítjuk és a savanyú elegyet pl. etilacetátlal extraháljuk. A savanyú oldatot semlegesítjük és egy alkalmas oldószerrel, mint pl. kloroformmal extraháljuk és így is a termékül kívánt anilinszármazékhoz jutunk. A termék kinyerésének egy másik módja, hogy a lehűtött reakcióelegyet valamilyen alkalmas oldószerrel extraháljuk, majd a nyers terméket oszlopon kromatografáljuk. Az 5-(W-Z-he!yettesített)-rezorcinokat, amennyiben ezek még néni ismertek, 3,5-dihidroxi-benzoesavból kiindulva lehet előállítani. Az eljárás abból áll, hogy 3,5- dihidroxi-benzoesavat, melynek hidroxilcsoportjai pl. metil-, etil-, vagy benzii-éter formájában védve vannak, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
