185133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-okthidro-benzo-[c]kinolinok és származékaik előállítására
1 185 133 2 észterifikáijuk, vagy egy másik változat szerint a 3,5-di(védett)-hidroxi-benzoesavat amidáljuk. Az eljárást lerövidített és áttekinthető formában a „C” Folyamatábrán szemléltetjük. A XI képletű kiindulási anyagot, vagyis a 3,5-dihidroxi-benzoesavat az irodalomban leírt módszerekkel átalakítjuk egy XII általános képletű vegyületté, ahol Y2 alkoxicsoportot (az előállítás megkönnyítésére célszerűen metoxi- vagy etoxicsoportot) vagy aminocsoportot jelent; Yj jelentése valamilyen hídroxil-védőcsoport. A XII általános képletű, mindkét hidroxilcsoportján védőcsoportot hordozó benzocsavszármazékot ezután ismert módszerekkel XIV általános képletű vegyületekké alakítjuk át. Az egyik módszer szerint a XII általános képletű vegyületet a megfelelő savvá (Y2 = -OH) vagy lítiumsóvá hidrolízáljuk, majd ezt egy alkalmas alkil-lítiummal reagáltatjuk és így egy alkil-(diszubsztituált)-fenil-ketont (Y2 = alkilcsoport) kapunk. Amenynyiben metil-lítiumot alkalmaztunk, úgy a kapott acetofenonszármazékot egy W-Z'-MgBr általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatjuk. Az intermedierként kapott adduktumor a megfelelő alkohollá hidrolízáljuk, melyet a hidroxiicsoportnak hidrogénatommal történő kicserélése céljából hidrogenolízisnek vetünk alá. Az éterjellegű védöcsoportok eltávolítását (deblokkolás) végezhetjük piridin-hidrokloriddal (ha Y! jelentése metilcsoport), vagy katalitikus hidrogenolízissel (ha Y| jelentése benziicsopoit). A Xll általános képletű vcgyiileteknck XIV általános képletű vegyületekké történő átalakítását egy további módszer értelmében úgy végezhetjük, hogy egy XII általános képletű ketont (a XIÍ általános képletben Y2 alkilcsoportot képvisel) a megfelelő [(C6H5)3P+-Z-W’]Br" általános képletű trifenil-foszfóníum-bromid-származékkal reagáltatjuk, valamilyen bázis, mint pl. nátriumhidrid jelenlétében. A reakció egy álként eredményez, amit ezután katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő alkánná (-Z-W) kell átalakítani, majd a védőcsoportokat eltávolítva a XIV általános képletű vegyülethez jutunk, Amennyiben Yj benzilcsoportot képvisel, úgy a katalitikus hidrogénezés hatására - magától értetődően - a benzil-éterek is lehasadnak. Egy még további változat szerint a Xll általános képletű vegyületek XIV általános képletű vegyületekké történő átalakítását a Xll -*• XIII -*■ XIV reakcióúton is megvalósíthatjuk. A fenti egyenlet értelmében a mindkét hidroxilcsoportján védőcsoportot hordozó benzamidot (a XII általános képletben Y2 aminocsoportot képvisel) előbb átalakítjuk egy XIII általános kcpletű ketonná, ahol Z' jelentése egy mctiléncsoporttal kevesebb, mint Z. Ezt úgy végezzük, hogy a fenti Xll általános képletű vegyületet a megfelelő, BrMg-Z’-W általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatjuk. Ezután következik a metil- vagy etil-magnézium-halogeniddel végzett reakció, ami a megfelelő karbinolt eredményezi. A karbinolt pl. p-toluolszulfonsavval dehidratáljuk és így kapjuk a megfelelő álként, ezt azután katalitikusán hidrogénezzük és így jutunk a XIV általános képletű alkánszármazékhoz. Vcgiil az étercsoportokat a már leírt módon lehasítjuk és így a hidroxilesoportokat felszabadítjuk. Az Yj célszerűen 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy ben alcsoport, melynek feladata az, hogy a hidroxilcsoporto(ka)t a következő reakciólépések során megvédje. Ez a képesség egy speciális funkció, melynél nem annyira a kémiai szerkezet a lényeges, hanem főleg a hidroxilcsoport megvédése áll előtérben. Szakember számára a megfelelő védőcsoport felismerése és kiválasztása nem okoz nehézségei. A XIV általános képletű W-Z-(helyetíesített)-rezorcinok előállítását részletesen ismerteti a 4,143.139 szánni amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Egy bizonyos csoportnak a hidroxilcsoport megvédésére való alkalmasságát és hatásosságát a szóbanforgó csoportnak az előbbiekben ismertetett reakciósorozatokban történő alkalmazása határozza meg. Ennélfogva ? véciöcsoportnak könnyen lehasíthatónak kell lennie, ami lehetővé teszi a hidroxilcsoport regenerálását. Az alkilvédőcsoportok közül a metilcsoport előnyös, mivel azt piridin-hidrokloriddal végzett kezeléssel könnyűszerrel le eliet hasítani. Amennyiben védőcsoportként benzilcsoportot alkalmazunk, ennek lehasítása katalitikus hidrogenolízissel vagy savas hidrolízissel történik. Az Y| előnyösen benzilcsoport vagy helyettesített benzilcsoport. mivel ezek a későbbiekben a Z csoport károsodása nélkül, könnyen le lehet hasítani. A XV általános képletű vegyületeket 3-amino-5- hid:oxi-benzocsavból kiindulva is elő lehet állítani. Ezt az újabb eljárásváltozatot a „D” Folyamatábrán mutatjuk be. A XVA általános képletű vegyületeket, ahol -Z-W az előbbiekben megadott jelentésű, ugyancsak a „D” Folyamatábra szerint lehet előállítani. Az említett folyamatábra szerinti első reakciólépés egy Wiuig-reakció; ennek során a megfelelő reaktáns megválasztásával lehetőség nyílik olyan vegyületek előállít. isára. melyek helyettesítője egy egyenes vagy egy elágazó szénláncú alkiléncsoport, A szokásos módszer szerint az aminocsoportot acetilezéssel védjük. A folyamatábrán jól látható, hogy ha R" metil-vagy etilcsoportot képvisel, akkor olyan vegyületeket is elő lehet állí tani, melyek a fenil csoporthoz kapcsolódó szénatomon egy alkil-helyettesítőt hordoznak. A megfelelő alkoxikat'bonil-alkiíidén-trifenil-foszforán, pl. (CéH5)3P= =C(R”) -COOC2Hs, megválasztásával azt is el lehet érni, hogy a metil- vagy etil-helyettesítő más szénatomhoz, így pl. az alkiléncsoport ^-szénatomjához kapcsolódjon. Az így kapott telítetlen észtert lítium-alumíniumhidriddel végzett reakcióval a megfelelő telített alkohollá redukáljuk. Ez a reakció egy kevés alumíniumklorii jelenlétében néha gyorsabban végbemegy. Egy változat szerint, ha Y} jelentése benzílesoporttói eltérő (így pl. metilcsoport), a telítetlen észtert katalitikusán redukáljuk, amihez katalizátorként palládium/szén katalizátort használunk, majd az így kapott telített észtert lítiui Kihimínium-hidriddel kezeljük, és így jutunk a megfelelő alkoholhoz. Az alkoholt ezután a megfelelő toziláttá vagy meziláttá alakítjuk át. A tozilátot vagy inezilátot a megfelelő HX' - alk - VV általános képletű reaktáns alkálifémsójával alkilezzük, ahol X oxigénatom, végül eltávolítjuk az Y! védőcsoportot és így kapjuk a kívánt XVA általános képletű vegyületet. A fenti reakdősorozat egyik változata értelmében az alkoholból nem képezünk tozilátot vagy mezildtot, hanem rz alkoholt brómozzuk. Erre a célra alkalmas brómozős7.er a foszfor-tribromíd. A brómszármazékot azután alkalmas bázis jelenlétében egy HX’ — alk — W általános képletű reaktánssal reagáltatjuk (Williamsonreakció). Ebben a változatban az Yj védőcsoportot attól füg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
